[发明专利]含有取代膦酰胺酯的IDO1抑制剂、其制备方法及应用

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含有取代膦酰胺酯衍生物的IDO1抑制剂(I)及其制备方法，药效学、药代学实验证明，本发明的化合物具有良好IDO1抑制活性及良好药代性质，可用于治疗恶性肿瘤等疾病。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一类含有取代膦酰胺酯的衍生物、立体异构体、其药学上可接受的盐、其合成方法及其在医药上的应用。

技术背景

近年来，应用免疫检查点抑制剂的免疫疗法在针对癌症晚期患者的治疗中表现出了高效、持久的抗肿瘤活性(Hodi,FS.et al.N Engl J Med,2010,363:711-723l；Schadendorf,D.et al.J Clin Oncol,2015,33:1889-1894)。然而，使用该类免疫检查点抑制剂进行的免疫疗法在众多恶性肿瘤患者中应答率较低(Kreamer,KM.et al.J Adv PractOncol,2014,5:418-431)，这种现象指出在癌症治疗中仍有其他免疫调节通路存在的可能性。寻找、并针对这类调节通路而开发新型的药物将作为癌症治疗的新策略，对于增加癌症免疫疗法的应答率、适用性具有重要意义。

吲哚胺2,3-双加氧酶1(Indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)是一种含亚铁血红素单体蛋白，由403个氨基酸残基组成，包括两个折叠的α-螺旋结构域，大结构域包含催化口袋，底物可在催化口袋中与IDO1发生疏水等作用，是催化色氨酸(Trp)氧化代谢为N-甲酰犬尿氨酸的第一限速酶(Mellor,AL.et al.Nat Rev Immunol,2004,4:762-774)。IDO1广泛分布在人和其他哺乳动物(兔、鼠)除肝脏以外的组织中，是肝脏以外唯一可催化色氨酸分解代谢的限速酶，而色氨酸是细胞维持活化和增殖所必须的氨基酸，也是构成蛋白质不可缺少的重要组成部分。IDO1可在多种类型细胞内表达，包括恶性上皮细胞和骨髓细胞，例如分布在肿瘤组织和肿瘤浸润的淋巴结中的巨噬细胞和树突状细胞。恶性细胞或非恶性细胞通过表达IDO1能够抑制T细胞免疫应答，最终导致免疫逃逸以及肿瘤过度生长(Munn,DH.et al.J Clin Invest,2007,117:1147-1154)。IDO1分解色氨酸使局部色氨酸耗竭进而产生分解代谢物如犬尿氨酸，这些共同导致T细胞的细胞周期停滞在G1期中期，促进T细胞与树突状细胞凋亡，最终抑制了肿瘤环境中的免疫监视作用，介导了肿瘤细胞逃逸免疫系统的攻击(Munn,DH.et al.J Exp Med,1999,189:1363-1372；Mezrich,JD.et al.JImmunol,2010,185:3190-3198)。另一方面，有研究表明色氨酸的其他分解代谢物也会抑制自然杀伤细胞的活性(Della,C.M.et al.Blood,2006,108:4118-4125)。而在一些癌症晚期患者中可以监测到其血清中色氨酸代谢物水平上调，这表明了IDO1活性水平异常提高，而IDO1高活性往往与预后不良相关联(Okamoto,A.et al.Clin Cancer Res,2005,11:6030-6039)。现已发现大多数人类肿瘤组成性表达IDO1，抑制IDO1的活性对于肿瘤治疗有着显著的促进作用。IDO1是一个具潜力的癌症免疫治疗的靶标，所以针对这种酶的特异性抑制剂具有治疗各种类型肿瘤的潜力。

IDO1抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，但是目前尚未找到很好的IDO1抑制剂作为上市药物。为了达到更好的肿瘤治疗效果，我们希望开发新一代高效低毒的选择性IDO1抑制剂，表现出优异的效果与作用，优良的药代吸收活性。

发明内容

本发明旨在寻找结构新颖、活性高、副作用小以及具有良好药物代谢性质的抗肿瘤候选化合物。这些化合物通过单用或与其他抗肿瘤药物联用，从而达到提高现有抗肿瘤药物疗效并降低剂量和毒性的作用。

本发明公开了通式(I)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

其中：选自顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；