[发明专利]氟比洛芬美普他酚酯药用化合物及其制备方法

权利要求书

1.一种氟比洛芬美普他酚酯药用化合物，其结构式是

其特征在于：由氟比洛芬酰卤与美普他酚或者美普他酚金属盐酯化反应得到；

其化学名为2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸，3-(3-乙基-1-甲基-1H-六氢氮杂卓-3-基)苯酯；分子摩尔质量：459.59g/mol；

其质谱，分子M+1峰为460；

其核磁共振氢谱：¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.31(m，4H)，7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),4.12(q,J＝8.0,8.0Hz,1H),3.54(d,J＝14.2Hz,1H),3.23(d,J＝14.3Hz,1H),3.07–2.88(m,2H),2.71(s,3H),1.92(s,3H),1.78–1.82(m,2H),1.62–1.67(m,6H),0.59(t,J＝7.4Hz,3H)，

其核磁共振碳谱：¹³C NMR(100MHz,MeOD)δ172.96(s,1C),151.36(s,2C),145.46(s,1C),141.90(s,1C),135.33(s,1C),130.80(s,1C),129.49(s,3C),128.56(s,1C),128.16(s,3C),127.46(s,1C),123.61(s,1C),119.31(s,1C),115.03(s,1C),114.79(s,1C),65.82(s,1C),59.35(s,1C),44.81(s,1C),44.61(s,1C),35.80(s,1C),35.10(s,1C),26.99(s,1C),21.56(s,1C),20.93(s,1C),17.39(s,1C),7.06(s,1C)，

其红外数据：FT-IR(KBr),υ/cm^-1:3066,3028,2979,2931,1735(C＝O),1689,1660,1608,1487,1406,1263。

2.根据权利要求1所述的氟比洛芬美普他酚酯药用化合物，其特征在于：所述美普他酚金属盐是美普他酚钾盐、美普他酚钠盐或者美普他酚锂盐的任一种。

3.根据权利要求1所述的氟比洛芬美普他酚酯药用化合物，其特征在于：所述氟比洛芬酰卤是氟比洛芬酰氯或者氟比洛芬酰溴的任一种。

4.一种权利要求1所述氟比洛芬美普他酚酯药用化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤一、取12.2～36.6g氟比洛芬加入三口瓶中，加入30～150mL二氯甲烷，搅拌，使氟比洛芬溶解，缓慢加入10～35mL氯化亚砜，室温搅拌1～2小时，再加热回流2～3小时，薄层板监测，反应完毕后，减压蒸出溶剂，得到浅黄色固体；不需要提纯，直接溶解于80～180mL二氯甲烷中备用；

步骤二、取12.6～37.8g美普他酚、15～45mL三乙胺和80～150mL二氯甲烷加入三口瓶中，搅拌，冰浴下，滴加上述氟比洛芬酰氯产物的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，逐渐升温回流反应3～7小时，薄层板监测反应至完全反应；蒸出溶剂，残余物加入100～150mL乙酸乙酯，使残余物溶解，用等体积的1mol/L稀盐酸洗涤三次，用等体积的饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到浅黄色油状物，柱色谱分离，用甲醇:二氯甲烷＝1:1体积比洗脱，分离纯化收集目标产物，浓缩得到无色油状氟比洛芬美普他酚酯药用化合物。

5.一种权利要求1所述氟比洛芬美普他酚酯药用化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤一、取18.4～36.8g氟比洛芬加入三口瓶中，加入50～150mL二氯甲烷，搅拌，使氟比洛芬溶解，冰浴下，缓慢加入10～30mL三溴氧磷，滴加完毕后，室温搅拌1.5～3小时，再加热回流2～4小时，薄层板监测，反应完毕后，减压蒸出溶剂，得到浅黄色固体；不需要提纯，直接溶解于80～180mL二氯甲烷中备用；

步骤二、向三口瓶中加入13.3～28.6g美普他酚、4.6～7.8g氢氧化钾和80～150mL甲苯，搅拌，加热回流反应2～3小时，采用分水器将反应产生的水不断分离，当分水器中不再有水分出时，停止反应；将反应体系转移至单口烧瓶中，旋转蒸发仪上蒸出溶剂甲苯，粗品溶解于无水异丙醇中，过滤除去不溶物，滤液减压蒸干浓缩，干燥得到美普他酚钾盐；

步骤三、将上述的美普他酚钾盐用100～150mL二氯甲烷溶解转移至三口瓶中，加入16～35mL吡啶，搅拌，冰浴下将含有氟比洛芬酰溴的二氯甲烷溶液缓慢滴加至反应体系，滴加完毕后，逐渐升温，回流反应5～7小时，薄层板监测反应至完全反应；蒸出溶剂，残余物加入120～150mL乙酸乙酯，使残余物溶，用等体积的1mol/L稀盐酸洗涤三次，用等体积的饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到浅黄色油状物，柱色谱分离，用甲醇:二氯甲烷＝1:1体积比洗脱，分离纯化收集目标产物，浓缩得到无色油状氟比洛芬美普他酚酯药用化合物。