[发明专利]氟比洛芬美普他酚酯药用化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种氟比洛芬美普他酚酯药用化合物及其制备方法，用于解决现有美普他酚中羟基稳定性差的技术问题。技术方案是氟比洛芬美普他酚酯药用化合物不改变氟比洛芬和美普他酚的药效结构部位。制备方法根据药物拼接原理，将氟比洛芬的羧基和美普他酚的羟基结合成酯，可以降低氟比洛芬中羧基的刺激性和美普他酚中羟基的不稳定性。由于通过酯化反应，将羧基与羟基结合成酯，使化合物中不存在游离的羧基和羟基，克服了这两个基团的不良反应。该化合物水解为止痛消炎药物氟比洛芬和镇痛药物美普他酚，动物实验表明，该化合物具有镇痛和消炎双重功效。

技术领域

本发明涉及一种氟比洛芬美普他酚酯药用化合物，还涉及一种氟比洛芬美普他酚酯药用化合物的制备方法。

背景技术

氟比洛芬是一种临床上广泛使用的丙酸非甾体类抗炎镇痛药物。具有良好的抗炎、止痛和解热作用。抗炎镇痛作用强，其消炎作用是阿司匹林的250倍，镇痛作用是阿司匹林的50倍。氟比洛芬毒性低，可以口服，有较好耐受性。目前它是临床上较为理想的非甾体药物，主要用于骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊椎炎等，还可用于痛经、手术后疼痛、牙痛等。文献1“吴燕，李冬梅，徐超斗，张福成，氟比洛芬酯脂微球注射液的制备及其质量评价，中国药学杂志，2013，48(21)：1847-1851”和文献2“陆军，黄晶晶，徐伟，氟比洛芬酯脂微球注射液的制备及质量研究，天津药学，2015，27(3)：18-21”都报道指出：氟比洛芬有不良反应，包括引起消化不良、腹泻、腹胀、便秘、胃肠道出血等胃肠道反应，偶尔存在头痛、嗜睡、头晕等中枢神经系统的反应。氟比洛芬因为它水溶性较差，而且其羧基钠盐又具有刺激性，所以很难制成注射制剂。

美普他酚的结构与吗啡相似，它既是阿片μ受体的激动剂，也是μ受体的拮抗剂。为强效镇痛剂，临床上用于短期治疗中度或重度疼痛，如风湿性关节炎、外伤、肌肉骨骼痛、手术后的疼痛、妇科痛经以及产科疼痛和肾绞痛等。对呼吸抑制作用较弱，无成瘾性，不良反应较轻，是吗啡杜冷丁和曲马多等药物的理想的代替品，为非管制类镇痛药，具有非常好的市场前景。文献3“何小爱，刘智，朱刚直，盐酸美普他酚注射液在健康人体的药动学研究，中国现代医学杂志，2013，23(28)：38-41”报道盐酸美普他酚存在的缺点等，例如，美普他酚与众多含酚羟基的麻醉性镇痛药物类似，肝脏首过效应严重，口服生物利用度只有86.9％，口服治疗剂量很大，临床上多为注射给药。肌肉注射和静脉注射均需要专业人员完成，不适宜于自主用药，患者的顺应性不强；口服给药虽然使用方便，但往往起效较慢，且生物利用度较低，难以快速达到镇痛的效果。

发明内容

为了克服现有美普他酚中羟基稳定性差的不足，本发明提供一种氟比洛芬美普他酚酯药用化合物及其制备方法。氟比洛芬美普他酚酯药用化合物不改变氟比洛芬和美普他酚的药效结构部位。制备方法根据药物拼接原理，将氟比洛芬的羧基和美普他酚的羟基结合成酯，可以降低氟比洛芬中羧基的刺激性和美普他酚中羟基的不稳定性。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种氟比洛芬美普他酚酯药用化合物，其结构式是

其特点在于：由氟比洛芬酰卤与美普他酚或者美普他酚金属盐酯化反应得到；

其化学名为2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸，3-(3-乙基-1-甲基-1H-六氢氮杂卓-3-基)苯酯；分子摩尔质量：459.59g/mol；

其质谱，分子M+1峰为460；