[发明专利]一种利格列汀的晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种利格列汀的晶型及其制备方法。所述晶型，使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在23.1±0.2°，23.5±0.2°，24.6±0.2°和27.1±0.2°处有衍射峰。本发明的制备方法为：将利格列汀固体在溶剂中配成悬浮液并搅拌；升温至30‑70℃后加纯化水；降温至0‑20℃并恒温养晶0.5‑2h，过滤所得晶浆液，干燥至恒重。本发明的利格列汀晶型具有良好的稳定性，安全性高，适于工业生产。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种利格列汀的晶型及其制备方法。

背景技术

利格列汀(Linagliptin)，化学名：1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，化学式：C₂₅H₂₈N₈O₂，相对分子质量：472.54，化合物结构式如下所示：

利格列汀是由德国勃林格殷格翰国际公司研发的II型糖尿病口服片剂，于 2011年5月2日获FDA批准上市销售，其销售商品名为TRADJENTA。利格列汀属于二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，与其他DPP-4抑制剂相比，利格列汀具有较好的肾脏安全性，并具有能有效降低糖化血红蛋白的优势。

德国勃林格殷格翰国际公司专利EP1532149最先公开了利格列汀的化合物结构。随后，陆续出现关于利格列汀化合物药用固体形态的文献专利报道。1) WO2007/128721首先公开了利格列汀的五种晶型，分别为无水多晶型A、B、D、 E以及多晶型C，其中无水多晶型A和B是可以相互固-固转变的互变多晶型体系，且相互转变的温度为25±15℃，因此晶型A和B不太稳定；多晶型D和E是由多晶型C加热或熔融重结晶得到，因而不能适应规模化生产。2)CN105272982A保护了一种溶剂化物形式的利格列汀晶型，因而有溶剂残留超标的可能性，存在用药安全风险。3)CN 103936741A制得的无定形态的利格列汀属于不稳定的固体形态，存在转晶为晶型产品的风险。

因此，提供一种稳定性好、安全性高、适于工业生产，且具有良好成药前景的利格列汀的晶型，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利格列汀的晶型，解决现有技术中利格列汀的晶型稳定性不好、有安全性风险、不能规模化生产等问题。

本发明的目的之二在于提供一种利格列汀的晶型的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明所述的一种利格列汀的晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的 X-射线粉末衍射在23.1±0.2°，23.5±0.2°，24.6±0.2°和27.1±0.2°处有衍射峰。

优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.0±0.2°， 8.1±0.2°，8.6±0.2°，9.7±0.2°，10.5±0.2°，13.4±0.2°和14.0±0.2°处有衍射峰。

优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.2±0.2°， 15.6±0.2°，16.7±0.2°，19.0±0.2°，19.5±0.2°，20.0±0.2°，21.4±0.2°， 21.7±0.2°，25.9±0.2°和26.2±0.2°处有衍射峰。

优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示。

优选地，所述晶型含有1-2.5分子结晶水。

优选地，所述晶型的差示扫描量热分析图谱在378.2±2K处有脱除结晶水分子的吸热峰，在402.0±2K处有放热峰，在482.7±2K处有熔化吸热峰。