[发明专利]一种具有肠溶保护层BCS分类IV类药物口服制剂及其制备

说明书

本发明提供一种BCS分类IV类药物口服制剂及其制备方法。所述的口服制剂内到外依次由下列部分组成：a.由BCS分类IV类药物、载体材料及脂质材料组成的共混纳米粒；b.由肠溶性多羧基高分子材料及可用药用辅料组成的肠溶保护层。该制剂制备方法简便，并能显著提高BCS分类IV类药物的口服生物利用度，绝对生物利用度可达120％‑160％。

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，特别提供一种高生物利用度的BCS分类IV类口服制剂及其制备方法。

背景技术：

BCS分类IV类药物口服生物利用度低的原因主要在于：a.水溶性差，药物难以在胃肠道内有效溶解；b.生物膜透过能力低，这意味着即便有一小部分药物溶解，也难以透过肠上皮细胞膜吸收入血；c.部分BCS分类IV类药物与肠上皮细胞中表达的P-糖蛋白亲和度高，这意味着一大部分透过肠上皮细胞膜的药物分子将被再度排出到肠腔内，进一步降低吸收药物的比例。在紫衫烷类药物中尤其明显。

紫杉烷类药物是从植物中分离出的活性成分经化学结构改造后得到的一系列衍生物，主要包括紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛以及拉洛他赛等。此类药物目前广泛应用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌及前列腺癌的临床治疗。紫杉烷类药物理化性质特殊，水溶性差，生物膜透过能力低，因此口服生物利用度低。目前临床上的紫杉烷类药物均经静脉注射给药，尽管新型的白蛋白纳米粒嵌段共聚物胶束(Genexol PM)以及脂质体(力朴素)在一定程度上解决了紫杉醇给药时因辅料产生的不良反应，并为其他紫杉烷类药物的无刺激性注射剂的研发提供了思路。然而，静脉注射给药这种需要专业人员操作的给药方式操作复杂，无法满足“家中治疗”的新治疗模式，因此，有必要开发一种可靠的紫杉烷类药物口服制剂，减轻患者用药过程中的痛苦，提高顺应性。

a.中国专利(公开号：1883467A)公开了一种北京大学发明的利用P糖蛋白抑制剂雷帕霉素与含聚山梨酯-80和乙醇的紫杉烷类药物溶液剂共同服用，利用雷帕霉素的P糖蛋白抑制效果阻止同服的紫杉烷类药物(紫杉醇、多西他赛)的外排，以提高紫杉烷类药物口服吸收的方法。中国专利(申请号：201110004638.9)公开了一种中山大学发明的利用中药提取单体化合物与紫杉醇共同服用的复方药物组合物，同样利用中药提取单体化合物的P糖蛋白抑制效应阻止紫杉醇的外排，以期实现紫杉醇口服吸收的提高。该专利所描述的给药形式为片剂、颗粒剂、胶囊剂等多种形式，但并未对上述制剂的口服生物利用度进行说明。上述两个发明均通过P糖蛋白抑制剂的应用降低了已进入小肠上皮细胞内紫杉烷类药物的再度外排，从而与未添加P糖蛋白抑制剂的制剂相比实现了口服生物利用度的提高。但是，上述发明的缺陷在于：(1)紫杉烷类药物为BCS分类IV类药物，其自身通过小肠上皮细胞膜的能力较差，而上述发明未针对紫杉烷类药物的这一缺陷进行改善，也就是说，即便通过引入其他药物排除了P糖蛋白外排的影响，紫杉烷类药物的口服生物利用度仍然不足；(2)上述发明中紫杉烷类药物的吸收、转运形式为分子形式，药物直接与吸收、转运过程中的组织接触，且药物分布行为未受影响，副作用较强；(3)引入做为P-糖蛋白“诱饵”或抑制剂的化合物因自身的药理活性则会不可避免地对人体产生一定的未知作用。因此，上述方法用于提升紫杉烷类药物口服吸收仍待考虑。

b.中国专利(公开号：1822859A)公开了一种安万特医药股份有限公司发明的“紫杉烷类口服给药的自乳化和自微乳化制剂”，其涉及发明了一种以甘油辛酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、Cremophor EL为组分的高紫杉烷类药物口服生物利用度水包油型微乳的制备方法，并对该制剂在Beagle犬中口服吸收进行了考察，结果表明该制剂中药物的口服吸收程度与药物的聚山梨酯-80溶液几乎无差异，且提升效果并不显著。同时，自乳化体系的构建需要使用大量表面活性剂，易对胃肠道产生刺激，引起腹痛及腹泻。