[发明专利]在柠檬酸盐缓冲液中的18F-Fluciclovine组合物

说明书

本发明提供一种比起包含[¹⁸F]FACBC的已知组合物具有某些优点的包含[¹⁸F]FACBC的药物组合物。本发明还提供了一种得到本发明的组合物的方法。

本申请是申请日为2012年12月21日，申请号为201280063530.X，发明名称为“在柠檬酸盐缓冲液中的¹⁸F-Fluciclovine组合物”的发明专利的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种药物产品组合物，特别是包含正电子发射断层显像(PET)示踪剂的组合物。比起现有技术制剂，本发明的组合物具有某些优点。

相关技术的描述

非天然氨基酸[¹⁸F]-1-氨基-3-氟环丁烷-1-甲酸([¹⁸F]FACBC，也称为[¹⁸F]-Fluciclovine)被氨基酸转运蛋白特异性摄取，并且已显示有希望用于使用正电子发射断层显像(PET)进行肿瘤成像。

在放射性诊断成像剂中，通常产生问题，由于所谓的辐射分解，在试剂的递送期间，通过自身辐射，使得化合物分解，以引起降低放射化学纯度。在包含核素(例如¹¹C和¹⁸F)的PET示踪剂中，由于其中所用的核素的半衰期相对短，例如，与在单光子发射断层显像(SPECT)中所用的核素例如^99mTc相比，辐射分解通常更加成问题，因此运送时的放射性必须设定大于SPECT剂，从而使得其所得到的辐射能量较高。

已检查在PET示踪剂中用于抑制辐射分解的各种方法。例如在包含[¹⁸F]-氟脱氧葡萄糖([¹⁸F]FDG)的组合物中。WO 2003/090789 公开了一种通过向[¹⁸F]FDG溶液中加入基于弱酸的缓冲液，降低[¹⁸F]FDG的辐射分解的方法。WO 2004/043497公开了向[¹⁸F]FDG溶液中加入乙醇，以得到具有改进的稳定性的[¹⁸F]-FDG的组合物。

在[¹⁸F]FACBC的情况下，已采取不同的策略。EP 2106808 (A1)公开了，对于包含[¹⁸F]FACBC的组合物，当pH值不高于5.9时，保持其稳定性，即使不存在防止辐射分解的药物添加剂或缓冲液。

EP 2080526 (A1)公开了通过向[¹⁸F]FACBC中加入糖内酯(例如抗坏血酸和葡糖酸- o -内酯)，可抑制辐射分解。EP 2080526 (A1)教导的一种示例性组合物在约2 mL中的放射性为1.4GBq，并且在刚刚生产后含有10mmol/mL比例的糖内酯，当该试剂使用时，提供50-225 MBq的放射性，足以在成人中用于PET成像。还公开了0.5-10.0 μmol/mL浓度的抗坏血酸可抑制[¹⁸F]FACBC溶液分解。在这种情况下，最大在700 MBq/mL浓度下抑制辐射分解。

EP 2119458 (A1)公开了一种制备[¹⁸F]FACBC的稳定的制剂的方法，所述方法包括稀释[¹⁸F]FACBC的溶液，随后加入足以调节溶液的pH至2.0-5.9的量的酸。所公开的合适的酸为抗坏血酸、苯甲酸、盐酸、乙酸、柠檬酸、龙胆酸和草酸，其中优选盐酸。EP 2119458(A1)还公开了可加入糖醇(例如赤藓醇、木糖醇、山梨糖醇或甘露醇)作为其它添加剂来抑制辐射分解和改进稳定性。

在这些已知的[¹⁸F]FACBC组合物中，使用酸和/或包括合适的添加剂，通过调节pH在相对宽的范围内，保持放射稳定性。使用酸而不是使用缓冲液来调节pH具有组合物的离子强度较低的优点。

发明概述