[发明专利]一种Acalabrutinib的制备方法

权利要求书

1.一种Acalabrutinib的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

(1)2-氨基吡啶I和对苯二甲醛II，在质子酸与碘盐催化、过氧化氢氧化下发生氧化酰胺化制得4-醛基-N-2-吡啶-苯甲酰胺III；

(2)所述4-醛基-N-2-吡啶-苯甲酰胺III与氨水缩合制得4-甲亚氨基-N-2-吡啶-苯甲酰胺IV；

(3)2，3-二氯吡嗪V与镁反应制得格氏试剂，然后格氏试剂与步骤(2)制得的4-甲亚氨基-N-2-吡啶-苯甲酰胺IV发生加成反应，经酸化后制得4-[氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺VI；

(4)所述4-[氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺VI与[1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)]-L-脯氨酸酰氯VII经酰化制得4-[1-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)甲酰氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺VIII；

(5)所述4-[1-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)甲酰氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺VIII在三氯氧磷作用下发生环合反应，制得4-[8-氯-3-[(2S)-1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-2-吡啶基苯甲酰胺IX；

(6)所述4-[8-氯-3-[(2S)-1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-2-吡啶基苯甲酰胺IX与氨发生胺化反应制得化合物X，即Acalabrutinib；

2.根据权利要求1所述Acalabrutinib的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述2-氨基吡啶，对苯二甲醛，过氧化氢，碘盐与质子酸发生氧化酰胺化反应的投料摩尔比为1：1.1～3：1.5～4：0.01～0.2：0.01～0.2；所述碘盐为碘化钾，碘化钠或者四丁基碘化胺；所述质子酸为硫酸，盐酸，甲酸或者乙酸；反应温度为50～120摄氏度；溶剂为二氧六环，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或者乙二醇二甲醚。

3.根据权利要求1所述Acalabrutinib的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述4-醛基-N-2-吡啶-苯甲酰胺与氨水发生缩合反应的投料摩尔比为1：1.5～4；反应温度为25～45摄氏度。

4.根据权利要求1所述Acalabrutinib的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，2，3-二氯吡嗪与镁反应制备格氏试剂的投料摩尔比为1：1，溶剂为乙醚或四氢呋喃，温度为35～50摄氏度，引发剂为碘或者1，2-二溴乙烷；4-醛基-N-2-吡啶-苯甲酰胺与格氏试剂发生格氏反应的投料摩尔比为1：1.05～2.5，所用溶剂为四氢呋喃或者乙醚，添加剂为季铵盐与醚类化合物。

5.根据权利要求1所述Acalabrutinib的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，酰化反应的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钠、甲醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述Acalabrutinib的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所用溶剂为甲苯，二甲苯，二氧六环，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，乙腈中的一种或几种；反应温度为55～145摄氏度。

7.根据权利要求1所述Acalabrutinib的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，胺化反应所用溶剂为正丙醇，异丙醇，正丁醇，乙醇，四氢呋喃，二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种；反应温度为70～140摄氏度。