[发明专利]一种Acalabrutinib的制备方法

说明书

本发明公开了一种Acalabrutinib的合成方法，包括如下步骤：(1)式I化合物与式II化合物经氧化酰胺化制得式III化合物；(2)式III化合物与氨缩合得到式IV化合物；(3)式V化合物与镁制备格式试剂；格式试剂与式IV化合物发生加成制得式VI化合物；(4)式VI化合物与式VII化合物经酰化反应制得式VIII化合物；(5)式VIII化合物在催化剂作用下环合制得式IX化合物；(6)式IX化合物经胺化制备式X化合物，即Acalabrutinib。本发明规避了昂贵的3‑氯‑2‑甲醛基吡嗪的使用，降低了成本。此外，本方法路线短，收率高，并且每一步的反应都比较温和，没有涉及到有毒，危险的化学试剂，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种Acalabrutinib的制备方法，属于药物化学合成技术领域。

背景技术

Acalabrutinib是由阿斯利康公司开发的抗白血病新药，其是一种高度选择性和不可逆的第二代BTK抑制剂，可以通过永久性与BTK结合来发挥作用，通过阻断BTK抑制癌细胞的生长信号，促进癌细胞死亡。2015年9月，该药已经被美国食品药品监督管理局(FDA)授予治疗套细胞淋巴瘤孤儿药资格。2016年3月，欧洲药品管理局(EMA)又授予该药治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤以及淋巴浆细胞样淋巴瘤等三种适应症的孤儿药资格。据估计，Acalabrutinib销售峰值可达50亿美元。

WO2103010868、WO2016024228、WO2016024230、WO2016024231、WO2016024232公开了一种以3-氯-2-甲腈吡嗪经催化氢化将氰基还原得到胺，其与N-苄氧羰基保护的脯氨酸发生酰化反应得到相应的酰胺，其在三氯氧磷作用下得到环和产物，然后在咪唑环上溴代，所得产物吡嗪环上氯发生取代胺化，所得产物咪唑环与相应的苯硼酸在钯催化下发生Suzuki偶联，所得产物经过脱N-苄氧羰基保护基后与2-丁炔酸发生酰化得到相应的目标产物(见路线一)。该反应路线多，并且最后一步的酰化由于有两个胺反应活性位点的存在只能选择活性较低的2-丁基酸与之酰化，而不会选择活性更高的酰氯，这导致最后一步的反应收率很低，只有18％，使得整条路线的总收率很低，带来极大的原料浪费。并且，两个胺反应活性位点将不可避免引起竞争性副反应，引入较多杂质，为最终产品的纯化工艺与质量带来不利影响。

CN107522701提出了一种改进的方法，以(s)-2-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯为原料，经吡嗪环的胺化，N的Boc保护，咪唑环的溴代，溴代咪唑与苯硼酸的偶联，脱N的苄氧羰基保护基，酰化，脱Boc保护基得到目标产物。该方法通过引入Boc保护基解决了与2-丁炔酰氯发生酰化反应的选择性问题。但是，该路线本身步骤就较多，又引入相应的保护、脱保护的过程使得步骤更加冗长，总收率较低，不利于放大生产。

CN107056786提出了一种以3-氯-2-甲醛基吡嗪为原料，经缩合，酰化，环合与胺化制得目标产物。该方法步骤、工艺简洁，但是原料3-氯-2-甲醛基吡嗪昂贵限制了该方法的应用。

发明内容

发明目的：为解决上述技术问题，本发明提供了一种Acalabrutinib的合成方法，该方法能够避免使用昂贵的原料，反应温和、经济环保、工艺简单且收率较高，适于工业化生产。

技术方案：为达到上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

一种Acalabrutinib的制备方法，包含以下步骤：

(1)2-氨基吡啶I和对苯二甲醛II，在质子酸与碘盐催化、过氧化氢氧化下发生氧化酰胺化制得4-醛基-N-2-吡啶-苯甲酰胺III；

(2)所述4-醛基-N-2-吡啶-苯甲酰胺III与氨水缩合制得4-甲亚氨基-N-2-吡啶-苯甲酰胺IV；