[发明专利]一种卡比替尼的制备方法

权利要求书

1.一种卡比替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）丙酮与氨水在碘盐与质子酸的催化，过氧化氢氧化下，经氧化偶联环合制得关键中间体3-氧代氮杂环丁烷A；

（2）所述3-氧代氮杂环丁烷A与3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氯B经酰化反应制得1-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰基]-3-氮杂环丁酮C；

（3）1-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰基]-3-氮杂环丁酮C与(R)-2-卤代哌啶D在金属催化剂的作用下经加成制得卡比替尼；

其中，X代表卤素原子；

在步骤（1）中，所述碘盐为碘化钾，碘化钠，碘或者四丁基碘化胺中的一种或几种；

在步骤（1）中，所述质子酸为硫酸，盐酸，甲酸或者乙酸中的一种或几种；

在步骤（3）中，所述的金属催化剂为金属锌。

2.根据权利要求1所述卡比替尼的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述丙酮，氨水，质子酸，碘盐与过氧化氢发生氧化偶联环合反应的投料摩尔比为1：1：（0.01～0.2）：（0.01～0.2）：（2.5～6）。

3.根据权利要求1所述卡比替尼的制备方法，其特征在于：在步骤（1）中，反应温度为50～100摄氏度；溶剂为无溶剂，二氧六环，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或者乙二醇二甲醚中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述卡比替尼的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，3-氧代氮杂环丁烷A与3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氯B发生酰化反应的投料摩尔比为1：（1～1.05）；使用碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钠、甲醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或几种作为缚酸剂。

5.根据权利要求1所述卡比替尼的制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，所述的(R)-2-卤代哌啶D为(R)-2-碘哌啶，(R)-2-溴哌啶或(R)-2-氯哌啶中的任一种，即化合物D中，X=I、Br或Cl。