[发明专利]一种卡比替尼的制备方法

说明书

本发明公开了一种卡比替尼的制备方法，包括以下步骤：(1)丙酮与氨水在碘盐与质子酸的催化，过氧化氢氧化下，经氧化偶联环合制得关键中间体化合物A；(2)所述化合物A与化合物B经酰化反应制得化合物C；(3)化合物C与(R)‑2‑卤代哌啶D在金属催化剂的作用下经加成制得卡比替尼；本发明以经济易得的起始原料，经氧化偶联环合，酰化，加成得到卡比替尼原料药。该方法存在路线短，收率高，并且每一步的反应都比较温和，所以从经济环保还是可操作性上来说都适用于工业化生产。其中，X代表卤素原子。

技术领域

本发明涉及一种卡比替尼的制备方法，属于药物化学合成技术领域。

背景技术

黑色素瘤是色素细胞病变引起的恶性肿瘤，多发生于皮肤，具有恶性度高、易发生转移与死亡率高等特点。早期黑色素瘤通常较易被治愈，但是晚期黑色素瘤是一种非常致命的癌症，极少有治疗选择。卡比替尼作为选择性MEK抑制剂，通过抑制MEK，抑制RAS-RAF-MEK-ERK信号通道及相关基因表达，引起肿瘤细胞的凋亡。卡比替尼在临床中实验中与威罗菲尼联用治疗黑色素瘤的III期临床实验中将中位无进展生存期由7.2个月提高到12.3个月，因此该药在黑色素瘤的临床治疗中具有广阔的前景。

关于卡比替尼制备方法的研究主要集中于哌啶手性中心与关键结构氧代氮杂环丁烷的构建。

WO2007044515，WO2008076415，WO2008124085，ACS Medicinal ChemistryLetters 2012年第三卷第五期第416～421页提出以(R)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基-乙酰氯为拆分试剂制得S构型的手性中间体，但是该方法需要消耗大量的拆分试剂与辅助原料，并且步骤繁杂，收率低下，限制了该方法的应用，见反应式1。

WO2014059442，WO2017096996提出了一种以手性氨基醇作为诱导试剂，选择性地制备手性哌啶中间体(见反应式2)，但是该方法使用的手性诱导试剂价格昂贵，难以制备，并且反应需要超低温(-78摄氏度)，使用不稳定的二异丙基氨基锂，因此需要严格无水无氧的条件，这都限制了该方法的工业化应用。

CN104725352提出了一种以2-溴吡啶为原料通过还原构建哌啶环，最后以手性柱拆分得到S构型的手性目标化合物(反应式3)。该方法步骤冗长，并且以手性柱拆分的方法制备手性产物，存在产量低下的问题，并不适用于工业放大应用。

近年来，人们多以(2S)-2-哌啶甲酸来化合物为起始原料来引入手性中心，将研究的重点放在氧代氮杂环丁烷的构建上。

WO2017096996，CN105330643提出了一种以(2S)-2-哌啶甲酸为原料在氰化亚铜与乙醇的存在下制备双羰基的酯，接下来通过与硝基甲烷的加成，还原，环合来构建氮杂环丁烷中间体(见反应式4)。以上的方法步骤较多，并且使用了剧毒的氰化亚铜与易爆的硝基甲烷，限制了该方法的使用。

CN106220607提出了一种以N-Boc保护的(2S)-2-哌啶甲酸为原料与N，N′-羰基二咪唑(CDI)缩合，再与硝基甲烷缩合制备得到α-硝基酮类化合物，之后与卤甲基格式试剂反应制备相应的加成中间体，最后环合制得相应氮杂环丁烷中间体(见反应式5)。该方法依旧存在步骤长，使用易爆的硝基甲烷及对操作要求苛刻的格式试剂，限制了该方法的工业应用。

发明内容

发明目的：为解决上述技术问题，本发明提供了一种卡比替尼的制备方法，该方法能够避免使用昂贵的原料，反应温和、经济环保、工艺简单且收率较高，适于工业化生产。

技术方案：为达到上述发明目的，本发明采用以下技术方案：