[发明专利]一种呋喃西林α晶型的制备方法

说明书

本发明涉及一种呋喃西林α晶型的制备方法，同时提出了呋喃西林α晶型的DSC，红外，拉曼光谱的表征数据。其制备方法为溶剂介导转晶或超声辅助溶剂介导转晶。将呋喃西林粗品加入到有机溶剂中，配置成0.12～0.40g溶质/g溶剂的悬浮液，然后在5～30℃恒温悬浮搅拌15～24h；或5～30℃恒温悬浮搅拌条件下，超声处理10～60min后，继续在5～30℃恒温条件悬浮搅拌5～18h；最后抽滤悬浮液，50～80℃干燥晶体产品至恒重即可。本发明提供的呋喃西林α晶型，堆密度在0.35～0.38g/cm³之间，纯度高于98.5％，且具备工艺操作简单，能耗低；晶体容易过滤，热力学稳定性好等优点。

技术领域

本发明属于药物结晶技术领域，特别涉及一种呋喃西林α晶型的制备方法。

背景技术

呋喃西林的中文化学名为5-硝基-2-呋喃甲醛缩氨基脲，英文化学名为5-nitro-2-furaldehyde semi-carbazone，CAS号为59-87-0，分子式为C₆H₆N₄O₄，分子量为198.14。其结构式如式(I)所示，

呋喃西林(Nitrofurazone)是一种对多种革兰阳性和阴性菌有抗菌作用的人工合成抗生素。通常由糠醛经硝化、酯化、水解，制得5-硝基糠醛，再与盐酸氨基缩合而得到呋喃西林。最初以其对组织刺激性小且不易产生耐药性被用于治疗烧伤、皮肤感染、化脓性皮炎、化脓性中耳炎等疾病，后因其较强的抗菌效果和价格优势广泛用于畜牧业和水产养殖业。主要通过干扰细菌糖代谢过程和氧化酶系统导致细菌代谢紊乱，从而达到抑菌或杀菌的目的。

依据专利文献的报道，呋喃西林晶体有α，β和γ三种晶型。Olszak等人于1994年最早解出了呋喃西林α晶型的单晶数据，其CCDC号为WERVEU，从中得出其XRD粉末衍射在2θ为8.8±0.2，13.7±0.2，15.4±0.2，18.6±0.2，20.6±0.2，21.0±0.2，23.0±0.2，23.9±0.2，24.2±0.2，25.3±0.2，26.6±0.2，27.9±0.2，30.2±0.2，31.7±0.2，35.2±0.2°处有特征峰。为黄色块状晶体，具备堆密度大，稳定性好等特点，但至今尚未有专利文献提供该晶型的制备方法。Dorota Pogoda等人于2016年在有机溶剂中蒸发结晶得到了黄色针状的β晶型和橘色/棕色片状的γ晶型两种晶型，并解出单晶结构，β晶型CCDC号为WERVEU01，从中得出其XRD粉末衍射在2θ为6.1±0.2，14.0±0.2，17.6±0.2，18.4±0.2，21.2±0.2，22.1±0.2，22.4±0.2，24.7±0.2，25.4±0.2，25.6±0.2，26.1±0.2，27.5±0.2，27.8±0.2，28.4±0.2，31.2±0.2，33.3±0.2，33.8±0.2，35.7±0.2°处有特征峰。γ晶型CCDC号为WERVEU02，从中得出其XRD粉末衍射在2θ为6.7±0.2，13.1±0.2，13.3±0.2，16.4±0.2，17.5±0.2，19.3±0.2，20.1±0.2，22.4±0.2，22.8±0.2，23.1±0.2，23.9±0.2，25.1±0.2，25.5±0.2，27.0±0.2，27.7±0.2，28.9±0.2，30.5±0.2，35.5±0.2°处有特征峰。未有更多专利文献报道这两种晶型的其他制备方法。

经检测，市售呋喃西林为β晶型，该晶型存在粒度分布不集中，易聚结，堆密度小，存在安全隐患等问题，且相比于针状的β晶型和片状的γ晶体，块状晶体具有更大的堆密度和更好的稳定性，因此仍有必要研究方便易得、堆密度大、热力学稳定性好的呋喃西林α晶型和便于工业化生产的工艺，以保证原料药及其制剂在制备和存储中的稳定性，提高呋喃西林的药物质量和临床疗效。

发明内容

本发明的目的提供了一种呋喃西林α晶型的制备方法；同时提出了呋喃西林α晶型的DSC，红外，拉曼光谱的表征数据。