[发明专利]一种逆转肺纤维化纳米制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种逆转肺纤维化纳米制剂及其制备方法，一种合成E5和多肽Z修饰的纳米制剂及其载体，纳米制剂通过E5靶向循环纤维细胞CXCR4、CCR2、CCR7受体，进而定点到达肺纤维化损伤部位，避免被体内巨噬细胞及蛋白包裹清除；通过多肽Z能够特异性靶向高表达整合素受体αvβ6的肺泡上皮细胞Ⅱ，实现高效靶向递送纳米制剂。纳米制剂中包含抗氧化剂和/或成纤维细胞活化抑制剂，分别从调控肺泡上皮细胞Ⅱ氧化应激水平与抑制成纤维细胞活化双通路调控从而达到逆转肺纤维化的目的。

技术领域

本发明涉及一种循环纤维细胞介导的负载双药和/或单药逆转肺纤维化纳米制剂，特别涉及一种肺纤维化体内循环纤维细胞靶向的负载双药和/或单药纳米制剂的制备及其应用。

背景技术

肺纤维化是一种进行性，致死率极高的肺间质病变疾病，生存期为3-5年。近些年，由于环境污染造成空气中粒子（PM 2.5）过高，导致肺泡上皮细胞Ⅰ(AT1)、Ⅱ(AT2)损伤。其中，AT1细胞胞内结构简单，主要负责肺泡氧气的吸入与二氧化碳的呼出；AT2细胞被称为肺组织的干细胞样细胞，有自我更新能力。当AT2受到损伤后，肺泡的增殖能力会受到严重破坏，出现肺泡功能不可逆的破坏后，分泌大量炎症因子，激活成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，活化的肌成纤维细胞是损伤部位胶原蛋白分泌的主要来源，在肺纤维化的病理中发现，生成的胶原对肌成纤维细胞存在正反馈的调节，从而造成上皮细胞损伤部位的胶原大量堆积，细胞间隙被胶原挤压填充，即形成肺纤维化。目前，经FDA批准了两种抗肺纤维化的口服药物，分别为吡非尼酮与尼达尼布。但是仅能达到延缓疾病进程，不能修复受损肺组织实现逆转肺纤维化的目的。

AT2肺泡上皮细胞Ⅱ在肺纤维化的发展中起着至关重要的作用。在肺纤维化发展进程中，受损伤的AT2会招募大量的炎症细胞迁移到肺部，包括巨噬细胞，中性粒细胞，嗜酸性细胞及嗜碱性细胞，这些细胞在肺纤维化微环境的刺激下，会分泌大量的炎症因子，包括TNF-β, IL-4, IL-13, IL-1β等，炎症反应进一步加剧，并招募大量骨髓来源的循环纤维细胞及肺成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，活化的肌成纤维细胞分泌大量胶原并蓄积，进而加速纤维化的进程。因而，在肺纤维化的治疗中，修复受损伤的AT2是能够逆转肺纤维化疾病的关键治疗靶点。

纳米制剂在疾病治疗中得到越来越广泛的关注，但纳米制剂在肺部疾病递送中仍存在靶向性差、递送效率低的缺点。

发明内容

目的：为了克服现有肺纤维化治疗中存在的缺陷，本发明提供一种高效靶向递送的逆转肺纤维化纳米制剂。

技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种用于负载抗肺纤维化药物的纳米制剂载体，其特征在于：所述纳米制剂载体为X-PEG-MAL，修饰具有循环纤维细胞受体Y靶向的靶向肽、抗体、趋化因子E5，和/或，修饰具有肺泡上皮细胞Ⅱ靶向的多肽Z；其中X为疏水段，X选自PLGA、PLA、PGA、PCL；Y为循环纤维细胞高表达受体，包括CXCR4、CCR2、CCR7；多肽Z包括cRGD、RGDf(c)、RGD。

进一步的，所述的纳米制剂载体，其特征在于：包括仅修饰有E5的载体PPE、仅修饰有多肽Z的载体PPR、同时修饰有E5和多肽Z的载体PPER。

进一步的，所述的纳米制剂载体，其特征在于：E5包括CXCR4受体的靶向肽、抗体、趋化因子，CCR7受体的靶向肽、抗体或趋化因子及CCR2受体的靶向肽、抗体或趋化因子；更优选的，使用巯基修饰的E5。多肽Z包括cRGD、RGDf(c)、RGD。