[发明专利]4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法

说明书

本发明涉及有机化合物的合成方法，具体涉及一种β‑二羰基化合物的合成方法，更具体涉及一种4‑烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法；所述方法包括以下步骤：(1)将化合物II与ROH在碱的存在下加热，得到化合物III；其中，R为C1‑C4的烷基及其衍生物；(2)将步骤(1)中所得中间体与乙酸酯缩合，得到目标产物I；其中，X为氯，溴或碘；Base为氢氧化钠，氢氧化钾，NaOR或KOR中的一种或多种，R为C1‑C4的烷基；本发明的4‑烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法，步骤简单，条件温和，环境比较友好，更重要是原料价廉易得供应稳定，成本低，为降低4‑烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的原料成本创造了有利条件。

技术领域

本发明涉及有机化合物的合成方法，具体涉及一种β-二羰基化合物的合成方法，更具体涉及一种4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法。

背景技术

4-烷氧基乙酰乙酸酯重要的有机合成中间体。其中，4-甲氧基乙酰乙酸甲酯是合成抗HIV/AIDS新药度鲁特韦的重要中间体。度鲁特韦是于2013年被美国 FDA批准上市的抗艾滋病整合酶抑制剂[4]，与现有的HIV整合酶抑制剂雷特格韦、埃替格韦相比,该药物的安全性提高，与默沙东的抗HIV/AIDS药物拉替拉韦相比，度鲁特韦不但在三期临床试验中达到了与其相匹敌的疗效，而且不需要与药物促进剂联合用药，同时具有非常强效的耐药属性，并且用药量为日服一次。

目前，4-烷氧基乙酰乙酸酯主要的合成方法有以下几种：

1.以4-氯乙酰乙酸酯为原料(US4564696A、US4892966，US6403804，《化学研究与应用》,2016,28(7):1030-1033)

该路线操作简单，反应条件比较温和，收率较高。但是由于原料4-氯乙酰乙酸甲酯价格贵，而且供应商少，这样导致生产成本高，而且原料供应不稳定。

2.以甲氧基乙酸甲酯为原料(Organic and Biomolecular Chemistry；vol.7；nb.23；(2009)；p.4960–4964)

类似的还有Applied Radiation and Isotopes,70(10),2287-2294；2012所报道的方法。

该路线收率不高，而且原料丙二酸单甲酯钾盐和CDI等原料昂贵，成本上不适合大生产。

3.以甲氧基乙酸甲酯为原料(Journal of the American Chemical Society；vol. 76；(1954)；p.5389)

该方法原料和试剂便宜，收率没有报道。但是该方法用到大量的锌粉，产生的的无机盐处理困难，回收又不经济。

发明内容

本发明的目的是：针对现有技术的不足，提供一种步骤简单，条件温和，环境比较友好的4-烷氧基乙酰乙酸酯的合成新方法。更重要是原料价廉易得供应稳定，成本低，为降低度鲁特韦的原料成本创造了有利条件。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将化合物II与ROH在碱的存在下加热，得到化合物III；其中，R为 C1-C4的烷基及其衍生物；

(2)将步骤(1)中所得中间体与乙酸酯缩合，得到目标产物I；

其中，X为氯，溴或碘；Base为氢氧化钠，氢氧化钾，NaOR或KOR中的一种或多种，R为C1-C4的烷基。