[发明专利]99m

说明书

本发明公开了一种^99mTc(CO)₃核标记的含异腈的帕博西尼衍生物，分子通式写为[^99mTc(CO)₃(CNPBB)₃]⁺，结构式中：以^99mTc(CO)₃核为中心核，CNPBB配体分子中的异腈基团的碳原子取代[^99mTc(CO)₃(H₂O)₃]⁺中间体上的水分子后形成[^99mTc(CO)₃(CNPBB)₃]⁺配合物，其中n等于2和3。通过配体CN2PBB和CN3PBB的合成，配合物[^99mTc(CO)₃(CN2PBB)₃]^+和[^99mTc(CO)₃(CN3PBB)₃]⁺的合成等具体制备步骤，得到[^99mTc(CO)₃(CN3PBB)₃]⁺配合物。该配合物放射化学纯度高、稳定性好，作为肿瘤显像剂应用在在核医学领域中。

技术领域

本发明涉及^99mTc标记的放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体说是涉及到一种^99mTc(CO)₃核标记的含异腈的帕博西尼衍生物的制备方法和应用。

背景技术

肿瘤是机体在致癌因子作用下，其细胞周期失去正常调控，导致细胞克隆性异常增值而形成的。正常的细胞周期包括G1期、S期、G2期和M期。在这个过程中，有很多酶和蛋白起到调节和控制的作用，例如细胞周期蛋白依赖性激酶、细胞周期蛋白以及成视网膜细胞瘤蛋白等。其中，CDK4/6在细胞周期G1期到S 期的转变中起到重要作用。当CDK4/6与cyclinD结合形成复合物时，可以使Rb 磷酸化，从而实现细胞周期从G1期到S期的转变。在很多恶性肿瘤中都存在 CDK4/6的异常表达，因此CDK4/6成为肿瘤诊断与治疗的一个重要靶点。

近年来，很多CDK4/6的抑制剂被研发作为抗肿瘤药物并取得了不错的效果，其中，帕博西尼(palbociclib)是2015年被美国食品药品监督管理局批准的抗乳腺癌新药，联合来曲唑用于治疗绝经期女性雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2 阴性的绝经期女性晚期乳腺癌。在CDK4/6的抑制剂作为肿瘤显像剂研究方面，¹²⁴I标记的帕博西尼类似物([¹²⁴I]CKIA和[¹²⁴I]CKIB)有相关报道(Lena Koehler et al， Radiosynthesis andradiopharmacological evaluation of cyclin-dependent kinase 4 (Cdk4)inhibitors，Eur.J.Med.Chem.45(2010)727-737)，然而这两种标记物在体内的稳定性较差，因此并不适宜作为肿瘤显像剂。

^99mTc是临床上最常用的SPECT显像核素，因为其具有优良的核素性质(T_1/2＝6 h，Eγ＝140keV)并可以通过⁹⁹Mo/^99mTc发生器淋洗，方便易得。目前尚未见^99mTc 标记的CDK4/6抑制剂作为肿瘤显像剂的相关报道，因此研制新型^99mTc标记 CDK4/6抑制剂作为肿瘤显像剂具有重要的现实意义。基于以上背景，本发明以商品化的帕博西尼为原料，对其进行结构修饰，使其与含有异腈基团的活化酯进行反应，得到以帕博西尼基本骨架为靶向基团、异腈基团为^99mTc螯合基团的配体分子，再用^99mTc(CO)₃中心核进行标记来探求新型的性质优良的SPECT肿瘤显像剂，具有重要的科学研究和应用开发价值。