[发明专利]一种米拉贝隆的制备方法

说明书

本发明公开了一种米拉贝隆的制备方法，包括以下步骤：S1、将对硝基苯乙腈经还原反应得到对硝基苯乙醛；S2、将对硝基苯乙醛与(R)‑2‑氨基‑1‑苯乙醇经缩合还原，得到(R)‑2‑((4‑硝基苯乙基)氨基)‑1‑苯基乙醇；S3、将(R)‑2‑((4‑硝基苯乙基)氨基)‑1‑苯基乙醇经还原反应，得到中间体(R)‑2‑((4‑氨基苯乙基)氨基)‑1‑苯基乙醇；S4、将(R)‑2‑((4‑氨基苯乙基)氨基)‑1‑苯基乙醇与氨基噻唑乙酸缩合，得到米拉贝隆。本发明提出的一种米拉贝隆的制备方法，本发明起始原料廉价易得，反应条件可控，合成路线步骤少、收率高、成本低，制备得到的米拉贝隆纯度高。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种米拉贝隆的制备方法。

背景技术

米拉贝隆是由日本安斯泰来医药公司(Astellas)研发，山之内制药株式会社于1997年10月17日在日本申请了米拉贝隆的化合物专利，并对其制备方法进行了保护，目前已在美国、欧洲和中国等多个国家和地区申请了专利保护，2011年9月16日，米拉贝隆在日本上市销售，2012年6月，经美国FDA批准在美国上市。作为首个用于治疗膀胱过度活动症的口服有效的β3肾上腺素受体激动剂类药物，米拉贝隆的成功上市填补了β肾上腺素受体激动剂在治疗膀胱过度活动症方面的空白。

目前公开的合成路线主要有以下几条：

合成路线一：专利WO9920607A1报道了一种以R-氧化苯乙烯为起始原料的合成方法，该路线对硝基苯乙胺和R-氧化苯乙烯先开环反应，再用保护剂对仲胺保护，再经过钯炭催化还原，最后经缩合和脱保护得到米拉贝隆。

该路线是关于米拉贝隆的最早合成路线。该路线需要多步进行柱层析分离，步骤长、收率低、成本高，难以实现工业化生产。

合成路线二：专利WO2015044965A1报道了一种米拉贝隆的合成方法，以R-扁桃酸为起始原料，先后经与对硝基苯乙胺盐酸盐缩合，硼烷-四氢呋喃体系还原酰胺羰基，钯炭催化还原硝基，最后与氨基噻唑乙酸缩合得到米拉贝隆。

该路线仅四步反应得到米拉贝隆，看似是一条具有广阔前景的工业化路线，但是反应使用了价格昂贵的缩合试剂，使用了毒性大和危险性高的硼烷，两次使用缩合试剂EDCl，成本过高，难以实现工业化大规模生产。

合成路线三：中国专利CN103232352A报道了一条对氨基苯乙醇为起始原料的合成路线，该路线先后经氨基保护、醇氧化、缩合、还原、脱保护，最后与氨基噻唑乙酸缩合得到米拉贝隆。

该路线为全新路线，但由于该路线氧化使用了高污染性的高锰酸钾、且起始原料不易获得而难以实现工业化生产。

通过上述综述可知，目前关于米拉贝隆的合成或因为合成路线过长，收率低，或因为使用昂贵的试剂成本高，或使用难以获得的起始原料而难以实现工业化生产，因此发展原料廉价易得、反应步骤少，成本低的米拉贝隆的合成路线具有广阔的前景。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种米拉贝隆的制备方法，本发明起始原料廉价易得，反应条件可控，合成路线步骤少、收率高、成本低，制备得到的米拉贝隆纯度高。

本发明提出的一种米拉贝隆的制备方法，包括以下步骤：

S1、将对硝基苯乙腈经还原反应得到对硝基苯乙醛；

S2、将对硝基苯乙醛与(R)-2-氨基-1-苯乙醇经缩合还原，得到(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇；

S3、将(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇经还原反应，得到中间体(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇；