[发明专利]一种可载药明胶栓塞微球的制备方法

说明书

本发明公开了一种可载药明胶栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：将明胶溶解到注射用水中，配成明胶水溶液，然后将明胶水溶液置于40～70℃水浴中搅拌，超声，保温，备用；取油相溶液置于反应容器中，将明胶水溶液加入到油相溶液中，滴加完成后，降低反应体系的温度，加入碱性物质调节体系pH值，加入交联剂水溶液，控制滴加时间，滴加完成后继续恒温反应；反应结束后，所得反应液经后处理得到可载药明胶栓塞微球。采用本发明方法单批次合成的明胶微球粒径大小均一，粒径范围窄；反应过程可控，通过控制反应条件可以合成不同规格的明胶微球，微球粒径范围为50～2500μm，本发明方法合成的明胶栓塞微球降解时间范围缩小，提高栓塞效率。

技术领域

本发明涉及一种可载药明胶栓塞微球的制备方法。

背景技术

作为介入放射学的最重要基本技术之一，经导管血管栓塞术(TAE)是在医学影像设备的引导下，经导管向靶血管内注入或导入栓塞物质，使血管闭塞，从而达到预期治疗目的的技术，具有微创性、准确定位、低并发症、疗效好和可重复性强等优点。近年来越来越多的栓塞物质被国家食品药品监督管理局CFDA批准用于血管、肿瘤等的栓塞临床手术，其中包括聚乙烯醇颗粒栓塞剂、聚乙烯醇栓塞微球、医用聚醚型聚氨脂栓塞剂等。而且栓塞疗法在治疗恶性肿瘤、子宫肌瘤、血管瘤、血管畸形和止血等方面取得了良好的效果。明胶是由胶原蛋白水解得到的一种天然高分子材料，具有生物相容性好、易得、吸水易膨胀、可生物降解等优点，无毒，无害，被广泛应用在食品、医药等领域。由明胶经过交联制得的明胶微球外观光滑呈球形，可以更好的适配血管；吸水后的明胶微球有弹性，能够达到较好的栓塞效果；明胶微球在体内可被生物降解，再通性能良好；基于明胶的分子结构，其可负载表柔比星等抗肿瘤药的可载药性能良好。

长期的临床实验表明，目前市面上售的明胶栓塞产品没有明确的降解时间，从而导致体内降解和血管再通时间不确定。传统的明胶微球降解时间范围较大，如14～90天，不利于临床监控。此外现阶段微球制备方式均是大尺度控制，微球尺寸宽，很难实现微球的粒径均一性。故仍存在粒径不均一、尺寸制备不可控等问题。尺寸太大，难以对末梢血管进行有效栓塞，尺寸太小，容易造成错误部位栓塞坏死，出现严重的并发症。如现有专利通过乳化交联聚合反应能制得100～300um、300～500um、500～700um的明胶微球，但其更小规格与更大规格微球仍不具备，且尺寸范围太宽。

发明内容

为了解决现有技术存在的问题，本发明提供一种可载药明胶栓塞微球的制备方法。本发明方法合成的明胶栓塞微球降解时间为5～45天，降解时间范围缩小，提高栓塞效率，而且产品规格多，微球粒径范围窄，粒径范围分别为50～100μm、50～150μm、100～150μm、150～250μm、250～350μm、350～560μm、560～710μm、710～1000μm、1000～1400μm、1400～2000μm、2000～2500μm，能更好地运用于临床。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种可载药明胶栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：

(1)将明胶溶解到注射用水中，配成质量分数为10～40％的明胶水溶液，然后将明胶水溶液置于40～70℃水浴中加热搅拌0.5～1.0h，超声10～30min，封口后置于40～70℃水浴中保温，备用；

(2)取油相溶液置于反应容器中，设置反应温度40℃～70℃，搅拌速度100～1000rpm，将步骤(1)所得明胶水溶液加入到油相溶液中，滴加完成后，降低反应体系的温度至5～25℃，加入碱性物质调节体系pH值到8.0～10.0，加入交联剂水溶液，控制滴加时间为0.5～1h，滴加完成后继续恒温反应5～20h；

所述油相溶液为矿物油、硅油或与水不互溶的有机溶剂中的一种或多种；

所述交联剂为甲醛、乙二醛、戊二醛或内交联剂中的一种或多种；

所述交联剂水溶液的质量百分比浓度为10％～35％；