[发明专利]抗生素teixobactin及其类似物的合成路线

说明书

本发明公开了抗生素teixobactin及其类似物的合成路线以及一种制备非天然氨基酸的方法。该方法包括：将式(1)所示化合物进行氧化关环处理， 其中，R₅独立地为Fmoc、Boc、Phth、Cbz，R₆独立地为H、Fmoc、Boc、Phth、Cbz。该方法是发明人首次提出的，利用氧化关环反应，一步就能得到L‑allo‑Enduracidine(End)非天然氨基酸，该方法收率高、副产物少，分离纯化简单。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及用于耐药革兰氏阳性菌及结核治疗的新型抗生素的制备方法，更具体地，本发明涉及抗生素teixobactin及其类似物的合成路线。

背景技术

革兰氏阳性细菌感染为常见病与多发病，危害人类健康。近年来，革兰氏阳性球菌感染日见增多，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率上升，耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)在许多国家与地区传播，耐糖肽和其他多种抗生素的耐万古霉素肠球菌(VRE)出现，多重药性结核杆菌有增无减。为了有效地控制此等现有抗生素与抗菌药的耐药菌感染，研究开发治疗革兰氏阳性耐药菌感染的药物已成为举世关注的点。

目前细菌接触抗菌药物可发生变异而获得耐药性，其机制主要有4种：①产生抗生素酶,灭活抗生素；②作用靶位变异，不应答药物；③外膜通透性改变，阻断药物进入；④增强外排，加速泵出进入菌体内的药物。在与抗菌药物一次次的“遭遇战”中，存活下来的细菌都积累了丰富的“战斗经验”，成为耐药品种，尔后又演进出交叉耐药、多重耐药、泛耐药、全耐药等“超级细菌”。不久前，一项由中外研究者联合进行的、成果发表在新一期《柳叶刀·传染病》杂志上的研究引发关注。该研究显示：存在一种特殊基因MCR-1，携带该基因的细菌对多粘菌素表现出强耐药性，且这种耐药性还能快速转移至其他菌株，这意味着一种新的“超级细菌”被发现。

2015年，我国大肠埃希菌对第三代头孢菌素的耐药菌检出率为59％，对喹诺酮类的耐药菌检出率为53.5％。肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素的耐药菌检出率是36.5％，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌检出率为35.8％，这些具有代表性的耐药菌检出率都处于较高水平。需要指出的是，万古霉素耐药屎肠球菌已成为发达国家的一大挑战，美国ICU患者的血流感染屎肠球菌万古霉素耐药率高达80.7％。全球来看，北美洲屎肠球菌万古霉素耐药平均检出率高达66.8％，拉丁美洲为39.4％。一些多重耐药、泛耐药的细菌已将临床逼到了绝境，加速研发新型抗菌药物迫在眉睫。

目前，碳青霉烯类抗生素是公认的细菌“终极防线”，常用于治疗由多重耐药菌引起严重感染。近几年，碳青霉烯类耐药菌通过质粒间传播造成了严重的细菌耐药问题，包括近期发现的粘菌素耐药。这些救命药因其毒性较大，往往临床使用受限。因此，需要提供一种结构新颖的抗菌化合物。2015年，发表在Nature上的一项抗生素研究工作吸引了世界范围内的积极反响。美国Northeastern University的Kim Lewis教授通过iChip的技术发现了近30年来第一种新型抗生素－teixobactin，其可以杀死MRSA、结核分枝杆菌等多种致命病原体。这份研究不仅呈现了一种新颖的抗生素结构，而且也给未来新型无耐药性抗生素的出现带来了希望，甚至将teixobactin称为超级抗生素。Teixobactin是结构具有一定复杂性的十一肽，结构中含有一个通过C端8位苏氨酸与11位异亮氨酸的内酯键形成的环状四肽。分子中除了含有四个D型氨基酸和一个N-甲基苯丙氨酸外，还含有一个L-allo-Enduracidine(End)非天然氨基酸。体外活性实验表明teixobactin针对不同结核分枝杆菌的MIC在0.31～0.125ug/mL，而且可有效抑制耐药结核杆菌；并且teixobactin不会引起细胞毒、溶血、hERG抑制、遗传毒性等；初期的体外药动学研究表明其半衰期较合适。

因而，构建高效的汇聚式合成路线是研究teixobactin构效关系的重要手段。其中L-allo-Enduracidine(End)非天然氨基酸对于抗菌活性起到重要的作用，但是其结构复杂，目前还没有较为简单的合成策略，进而，teixobactin的全合成更为困难。