[发明专利]一种米诺膦酸工艺杂质的制备方法在审
| 申请号： | 201811296715.0 | 申请日： | 2018-11-01 |
| 公开（公告）号： | CN109456363A | 公开（公告）日： | 2019-03-12 |
| 发明（设计）人： | 陈国祥;张广;辛妮;王华娟 | 申请（专利权）人： | 南京海纳医药科技股份有限公司;南京海纳制药有限公司 |
| 主分类号： | C07F9/6574 | 分类号： | C07F9/6574 |
| 代理公司： | 南京思拓知识产权代理事务所(普通合伙) 32288 | 代理人： | 吕鹏涛 |
| 地址： | 210009 江苏省*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 工艺杂质 米诺膦酸 制备 药物化学领域 合成路线 氯化亚砜 三氯化磷 质量研究 氯化 亚磷酸 | ||
1.一种米诺膦酸工艺杂质的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的米诺膦酸工艺杂质的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(1)化合物Ⅰ与氯化亚砜反应，经氯化、成酸酐得到化合物Ⅱ；
(2)在三氯化磷存在的条件下，将制得的化合物Ⅱ与亚磷酸反应，得到化合物Ⅲ。
3.根据权利要求2所述的米诺膦酸工艺杂质的制备方法，其特征在于，化合物Ⅰ与氯化亚砜的摩尔比为1:0.3～0.8；优选为1:0.5；化合物Ⅰ与氯化亚砜在卤代烷烃的溶剂体系中进行反应；所述卤代烷烃与化合物Ⅰ的质量比5～20倍；优选为5～15倍；更优选为6～8倍。
4.根据权利要求3所述的米诺膦酸工艺杂质的制备方法，其特征在于，所述卤代烷烃为氯代烷烃；优选为CH3Cl、CH2Cl2、CHCl3、CH3CH2Cl、CH3CHCl2、CH2ClCH2Cl、或CH3CH2CH2Cl；更优选为CH2Cl2。
5.根据权利要求2所述的米诺膦酸工艺杂质的制备方法，其特征在于，化合物Ⅰ与氯化亚砜在-5～30℃进行反应；优选反应温度为5～10℃；反应时间为3～10小时；优选为2～6小时；更优选为3～4小时。
6.根据权利要求2所述的米诺膦酸工艺杂质的制备方法，其特征在于，化合物Ⅱ与亚磷酸、三氯化磷在110～150℃在苯类溶剂的体系中进行反应；优选反应温度为110～115℃；所述苯类溶剂优选为甲苯、氯苯、溴苯、二甲苯或硝基苯；更优选为氯苯。
7.根据权利要求6所述的米诺膦酸工艺杂质的制备方法，其特征在于，所述苯类溶剂与化合物Ⅱ的质量比5～30倍；优选为8～18倍；更优选为10～12倍。
8.根据权利要求7所述的米诺膦酸工艺杂质的制备方法，其特征在于，化合物Ⅱ与亚磷酸、三氯化磷的摩尔比为1:1～10:1～10；优选为1:1～5:1～5；更优选为1:4:4；反应时间为3～12小时；优选为3～9小时；更优选为5～6小时。
9.一种米诺膦酸工艺杂质，其结构式如下所示：
10.权利要求9所述的米诺膦酸工艺杂质在检测米诺膦酸方面的应用。
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