[发明专利]一种米诺膦酸工艺杂质的制备方法

说明书

本发明涉及一种米诺膦酸工艺杂质的制备方法，属于药物化学领域。本发明提供的工艺杂质的制备方法为：化合物Ⅰ与氯化亚砜在‑5～30℃进行反应，经氯化、成酸酐得到化合物Ⅱ；在三氯化磷存在的条件下，将制得的化合物Ⅱ与亚磷酸在100～150℃进行反应，得到化合物Ⅲ。本发明方法简单，可操作性强，为米诺膦酸成品的质量研究提供依据。具体合成路线如下：

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种米诺膦酸工艺杂质的制备方法。

背景技术

米诺膦酸(Minodronic Acid)，化学名为(1-羟基-2-[咪唑并(1,2-a)吡啶-3-基]亚乙基)双膦酸一水合物，是由日本小野药品工业株式会社和日本Astellas制药株式会共同开发的双磷酸盐类药物，用于骨质疏松的治疗。该药于2009年批准上市，商品名分别为(小野药品)和(Astellas制药)。对于米诺膦酸工艺杂质(2,5-二羟基-3,6-双(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)-2,5-二氧代-1,4,2,5-二氧二磷杂环己烷-3,6-二基)双膦酸的制备方法文献鲜有报道。因此，迫切需要提供一种制备方法，为米诺磷酸的质量研究提供杂质对照品。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种米诺膦酸工艺杂质的制备方法。

本发明的另一目是提供一种上述工艺杂质。

本发明的又一目的是上述工艺杂质在检测米诺膦酸方面的应用。

本发明的技术方案如下：

一种米诺膦酸工艺杂质的制备方法，它包括以下步骤：

其中，化合物Ⅰ为2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸；

化合物Ⅱ为2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸酐；

最终产物为米诺膦酸工艺杂质(2,5-二羟基-3,6-双(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)-2,5-二氧代-1,4,2,5-二氧二磷杂环己烷-3,6-二基)双膦酸。

本发明制备的米诺膦酸工艺杂质的制备方法，进一步包括以下步骤:

(1)化合物Ⅰ与氯化亚砜反应，经氯化、成酸酐得到化合物Ⅱ；

(2)在三氯化磷存在的条件下，将制得的化合物Ⅱ与亚磷酸反应，得到化合物Ⅲ。

本发明制备的米诺膦酸工艺杂质的制备方法，更进一步包括以下步骤:

化合物Ⅰ与氯化亚砜在-5～30℃进行反应，经氯化、成酸酐得到化合物Ⅱ；在三氯化磷存在的条件下，将制得的化合物Ⅱ与亚磷酸在100～150℃进行反应，得到米诺膦酸二聚体杂质(化合物Ⅲ)。

在一种优选方案中，化合物Ⅰ与氯化亚砜的摩尔比为1:0.3～0.8；进一步优选为1:0.5。其中，化合物Ⅰ与氯化亚砜在卤代烷烃的溶剂体系中进行反应。卤代烷烃与化合物Ⅰ的质量比5～20倍；优选为5～15倍；更优选为6～8倍。例如可以但不局限于：5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、12倍、15倍或20倍。