[发明专利]一种2，3-二氨基丙酸甲酯的制备方法

说明书

本发明提供了一种2,3‑二氨基丙酸甲酯的制备方法，其以丝氨酸为原料，在甲醇中用氯化亚砜做催化剂制备丝氨酸甲酯，再与三苯基氯甲烷反应生成中间产物1，引入Trt基团，中间产物1以无水四氢呋喃为溶剂，在三苯基膦和DIAD的催化下，与邻苯二甲酰亚胺反应生成中间产物2，引入Pht基团，中间产物2在水合肼作用下脱去Pht基团生成中间产物3，最后中间产物3在盐酸乙醇中脱去Trt基团得到最终产物4。

技术领域

本发明属于化合物制备领域，具体涉及一种2，3-二氨基丙酸甲酯的制备方法。

背景技术

在半胱氨酸蛋白酶的肽类抑制剂研发过程中，辉瑞公司合成了一系列经典拟肽抑制剂(其结构如结构式所示)，这类化合物主要用于抑制可导致普通感冒以及呼吸道和肠道疾病的单正链RNA病毒复制，如小RNA病毒家族中的人鼻病毒(HRV)和杯状病毒科中的诺瓦克病毒(NV)。由于这两种病毒中的人鼻病毒3C蛋白酶(HRV 3CP)和诺瓦克病毒蛋白酶(NVPro)的结合位点具有相似且高度保守的His-Cys-Glu催化三联体，用于特异性催化裂解Gln-Gly肽键，因此被认作是潜力靶标蛋白。这类拟肽抑制剂P1段大部分具有(S)-2-氨基-3-乙酰氨基丙酸(醛)或其衍生结构。在用于治疗免疫调节相关疾病的LFA-1/ICAM-1拮抗剂研究中，Zhong等合成的一系列四氢异喹啉衍生物(其结构如结构式所示)中也都具有(S)-2-氨基-3-取代氨基丙酸结构片段。

越来越多的研究发现，(S)-2-氨基-3-取代氨基丙酸是具有重要生物学功能的化学骨架，其衍生物(S)-2-氨基-3-乙酰氨基丙酸甲酯是重要的合成砌块。Desolms等以(S)-2-苄氧羰基氨基-3-氨基丙酸为原料，经酯化、乙酰化、脱Cbz保护3步反应得到目标化合物(具体见合成路线1)，该路线本质上是以(S)-2，3-二氨基丙酸分子骨架，其价格与常见基础化工原料相比也比较昂贵，因此，寻找一条简便、低成本合成2，3-二氨基丙酸衍生物的高效合成方法具有很强的应用价值。

2，3-二氨基丙酸作为一种非天然氨基酸，关于它的合成方法已经有一些报道，例如以天冬氨酸为原料经施密特反应，Upender K.Nadir等人以氮杂环丙烷衍生物和(R)-(+)-α-甲基苄基异氰酸酯为原料经过开环、还原和酸化等步骤也得到了2，3-二氨基丙酸，Vicente Gotor等人同样是以氮杂环丙烷衍生物为起始原料经过开环、氢化还原、胺基的保护和酸化等步骤得到了2，3-二氨基丙酸(具体见合成路线2)。但是这些方法或多或少有一些不足之处，例如反应条件不温和、起始原料难以得到和合成路线繁琐等。

发明内容

由于上述方法都存在各种缺陷，为解决上述技术问题，本发明并没有借鉴上述方法，而是提供了一种2，3-二氨基丙酸甲酯的制备新方法，以丝氨酸为起始原料，经过羧基、胺基的保护，光延反应以及最后的脱掉Pht和Trt基团这几个步骤，得到了最终化合物2，3-二氨基丙酸甲酯，该方法起始原料容易得到，反应条件温和。

本发明为达到上述技术目的，所采用的技术方案如下：

本发明以丝氨酸为原料，在甲醇中用氯化亚砜做催化剂制备丝氨酸甲酯，再与三甲基氯硅烷和三苯基氯甲烷反应生成中间产物1，引入Trt基团(三苯甲基)，中间产物1以无水四氢呋喃为溶剂，在三苯基膦和DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)的催化下，与邻苯二甲酰亚胺反应生成中间产物2，引入Pht基团(酰基)，中间产物2在水合肼作用下脱去Pht基团生成中间产物3，最后中间产物3在盐酸乙醇中脱去Trt基团得到最终产物4。

作为本发明的进一步改进，所述丝氨酸甲酯的制备方法如下：

将二氯亚砜缓慢加入甲醇中，冰水浴搅拌后反应1-1.5h，制得二氯亚砜-甲醇反应液；在二氯亚砜-甲醇中加入丝氨酸，搅拌，加热回流1.5-2h，除去溶剂；用乙醚重结晶，得到的白色固体，即为丝氨酸甲酯。所述二氯亚砜，商品名氯化亚砜。