[发明专利]低杂质含量苯并咪唑衍生物的制备方法

说明书

本发明提供一种低杂质含量苯并咪唑衍生物的制备方法。本发明的包括将下式I化合物的初产物与有机溶剂S1溶解，搅拌析晶，干燥，得到经纯化的式I化合物；其中，有机溶剂S1可以选自酯类溶剂、烷烃类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、醇类溶剂、卤代烃类溶剂、酮类溶剂中的一种、两种或更多种；采用本发明的制备方法，不仅工艺显著简化，并且得到的产物纯度和收率较高，可显著降低产品中的杂质的含量。

本申请要求享有申请人于2017年11月3日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为201711094916.8，发明名称为“低杂质含量苯并咪唑衍生物的制备方法”的在先申请的优先权，该申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。

技术领域

本发明属于药物化合物的制备方法领域，具体涉及低杂质含量苯并咪唑衍生物的制备方法。

背景技术

高血压(Hypertension)是最常见的心血管疾病之一，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。抗高血压药物在高血压疾病的治疗与防治中起着关键作用。随着对高血压发病机制认识的不断深入，许多具有较佳疗效的抗高血压药物，比如利尿剂、β-受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI，普利类)、血管紧张素II AT1受体阻断剂(ARB，沙坦类)，不断发现并成功应用于临床。血管紧张素II AT1受体阻断剂类降压药的开发始于上世纪70年代，该类产品的第一个上市药物是1994年问世的氯沙坦钾，自该药在瑞典上市以来，沙坦类药物发展迅速，到目前为止相继有缬沙坦、坎地沙坦酯、厄贝沙坦、依普沙坦、他索沙坦、替米沙坦和奥美沙坦酯等产品被美国FDA批准上市。

现已发现，下式II的苯并咪唑衍生物在治疗高血压及其相关病症中表现出良好的生物活性。

众所周知，药物化合物中通常存在多种杂质，其中某些特定杂质的含量对其药用安全性和/或稳定性具有重要意义。因此，药物工作者的重要工作之一就包括发现与药用安全性和/或稳定性紧密关联的那些杂质化合物，并致力于尝试适宜的方法避免此类杂质的不利影响。然而，这些问题的解决，很少像它们事后看起来的那么简单。高效的工艺研发过程是一个着眼于安全生产、产品质量、重复性、耐用性和成本效益的综合过程，包含有机合成方法、理化性质、纯化技术、化学工程原则、实际机械操作等各个方面。

发明内容

为了改善现有技术的上述问题，本发明提供式I化合物的制备方法，包括将下式I化合物的初产物与有机溶剂S1溶解，析晶，干燥，得到经纯化的式I化合物；

其中，有机溶剂S1可以选自酯类溶剂、烷烃类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、醇类溶剂、卤代烃类溶剂、酮类溶剂中的一种、两种或更多种；

其中，R₁选自H或无取代或取代的下列基团：烷基、烯基、烷基氧基或烯基氧基；

R₂选自无取代或取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或硝酸烷基酯基；

当R₁和/或R₂中的基团被取代时，取代基可以选自一个或多个R_a；