[发明专利]色胺酮衍生物治疗神经系统疾病的用途

说明书

本发明提供了一种色胺酮衍生物治疗神经系统疾病的用途，所述的色胺酮衍生物具有如下式(I)所示的结构，其中，各基团的定义如说明书中所示。

技术领域

本发明涉及一种色胺酮衍生物治疗神经系统疾病的用途。

背景技术

哺乳动物体内催化必需氨基酸L-色氨酸(L-tryptophan,L-Trp)循犬尿氨酸途径(kynurenine pathway,KP)分解代谢的首个限速酶有三个，即色氨酸双加氧酶(tryptophan2,3-dioxygenase,TDO)、吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine2,3-dioxygenase1,IDO1)以及吲哚胺2,3-双加氧酶2(indoleamine2,3-dioxygenase 2,IDO2)。TDO(or TDO2,EC.1.13.11.11)是存在于细胞内的含血红素的多聚体双加氧酶，由四个含血红素的相同亚基组成，主要分布于哺乳动物的肝脏中，脑中也有表达。IDO1(or INDO,EC 1.13.11.52)是存在于细胞内的含亚铁血红素的单体蛋白质类酶，广泛分布于哺乳动物肝脏以外的多种组织，尤其是淋巴组织和胎盘中。三个酶中最晚被发现的是IDO2(EC 1.13.11)，与IDO1的广泛分布相比，IDO2的表达分布范围相对较小，如在小鼠的器官中，IDO2蛋白在肾脏的表达量最高，其次是副睾、肝脏。序列比对发现在人和小鼠体内，IDO1和IDO2在氨基酸水平具有43％的序列同源性，但与TDO的同源序列均很少；蛋白质水平上IDO2与IDO1的空间结构类似，核心催化残基相同，并且二者在功能上是保守的。相比于IDO1，IDO2催化L-色氨酸降解的活性很弱。尽管TDO与IDO1氨基酸序列相似性很低，但是TDO与IDO1其含亚铁血红素的活性部位高度相似。TDO和IDO1催化的底物特异性不同，TDO特异性催化L色氨酸及其特定衍生物，IDO1可以催化一系列底物，L-色氨酸，D-色氨酸，5-羟色胺等等。IDO1被认为是肝脏外催化L-色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的主要限速酶。

IDO1，TDO和IDO2在肿瘤的免疫逃逸中都扮演着重要角色，尽管机制不尽一致。IDO1，TDO和IDO2催化的L-色氨酸的犬尿氨酸代谢途径在神经系统疾病的病理进程中也有多种重要作用。IDO1的过度表达和活化与抑郁、神经紊乱、AD等神经退行性疾病有关。TDO与神经形成、调节焦虑相关行为有关。因此，IDO1/IDO2/TDO抑制剂有望被用于神经系统疾病的治疗。然而，神经系统疾病治疗要求药物化合物在给药后，能够穿透血脑屏障且在治疗部位形成有效浓度，而且，种种研究结果表明，具有IDO1/IDO2/TDO抑制活性的药物化合物对于神经系统相关疾病的效果存在不确定性。

因此，本领域尚缺乏具有神经系统疾病治疗作用的IDO1/IDO2/TDO抑制剂。

发明内容

本发明中提供了一种式(I)化合物用于制备治疗神经系统疾病的药物组合物的用途。

本发明的第一方面，提供了一种色胺酮衍生物用于制备治疗神经系统疾病的药物组合物的用途，所述的色胺酮衍生物具有如下式(I)所示的结构：

式中

n＝1、2、3或4；

R¹为位于苯环结构部分的选自下组的取代基：氢、卤素；

R²为-NR³R⁴、-C(R)₂NR³R⁴；

R⁵选自下组：H、C1-C3烷基、取代或未取代的C₁-C₃烷氧基、卤素；

R选自下组：H、C1-C3烷基、卤素；