[发明专利]天然免疫激活通过调控髓系细胞触发受体TREM2抑制大脑神经慢性炎症

说明书

本发明属于医药技术领域，发明了天然免疫通路激活能调控大脑髓系细胞受体2（TREM2）的上调表达，TREM2诱导小胶质细胞极化，由促炎的M1型向抗炎的M2型转化，调节炎症因子的表达，从而抑制阿尔茨海默症中的大脑炎症反应，减少老年斑的聚集和神经元的丢失，改善老年痴呆小鼠的学习记忆功能，延缓阿尔茨海默症发展。因此，该天然免疫激动剂在制备阿尔茨海默症等神经退行性疾病药物方面有广阔应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体为发现了天然免疫激活能调控大脑髓系细胞受体2（TREM2）蛋白的表达，TREM2进而能调节大脑免疫功能小胶质细胞极化状态，诱导小胶质细胞由促炎的M1型向抗炎的M2型转化，调节炎症因子的表达，从而抑制阿尔茨海默症中的大脑炎症反应。在APP/PS1阿尔茨海默症小鼠模型研究中发现了天然免疫STING通路激活能够有效调控TREM2的上调表达，诱导小胶质细胞由促炎的M1型向抗炎的M2型转化，降低促炎因子，减少Aβ的聚集和神经元的丢失，改善AD小鼠的学习记忆功能，延缓阿尔茨海默症发展。因此，该天然免疫激动剂在制备阿尔茨海默症等神经退行性疾病药物方面有广阔应用前景。

背景技术

阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease, AD）, 俗称老年痴呆症，目前已成为世界上最重大的疾病之一， 美国FDA和中国CFDA批准的抗阿尔茨海默病药物很少，药物治标不治本，疗效不显著。全球抗阿尔茨海默病药物多数还处于临床阶段，主要作用于神经信号通路和Aβ淀粉样蛋白斑。但是，病人众多，药物需求很大。65岁及以上的AD患病率达到4.8％，年龄每增加5岁，患病率增长一倍，85岁以上老人AD患病率达到28.9%。2000年，约400万美国人AD患病, 护理费多达1000 亿美元/年。美国、日本等8个主要国家阿尔茨海默症治疗的市场规模达到100亿美元以上，而且该药物市场逐年增加。

阿尔茨海默症是由德国学者Alosi Alzheimer 于 1907 年首次报道。这是一种常发于老年人群中的中枢神经系统原发性退行性疾病，目前全世界有超过五千多万例 AD 患者，其临床表现为不同程度的记忆力丧失，语言困难，定向力障碍，认知能力降低，人格及行为和感情活动异常，进行性智力障碍，以至于生活不能自理，完全呆傻，最后全身衰竭，并发感染而亡。目前 AD 已经成为继心脏病、肿瘤和中风之后的第四位死亡原因。AD 最典型的病理特征为：大脑皮层和海马组织内出现大量的老年斑（senile plaques, SP）、神经纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）、神经元数量减少和颗粒空泡变性。AD 的发病机理十分复杂，可能是多种因素相互作用的结果。

目前的证据表明神经炎症在AD的病程发展中占有很核心的地位，促炎因子诱导产生炎症并介导慢性炎症与激活的小胶质细胞和星形胶质细胞、应激的神经元、Aβ老年斑之间的相互作用。小胶质细胞与特定的淀粉样蛋白类型紧密相关。淀粉样多肽和它的前体蛋白APP是胶质细胞的潜在激活剂。对APP基因和其水解产物的干扰能够延缓和减少对小胶质细胞的激活。小胶质细胞的活化直接依赖于淀粉样蛋白的沉积。破坏β片层结构的多肽能够导致脑部炎症的降低。

细胞因子的产生需要NF-κB依赖性的通路，而Aβ能够激活NF-κB通路。Aβ结合到小胶质细胞表面诱导了促炎性基因的表达和细胞因子、趋化因子的产生，随后激活了细胞外信号调节激酶（ERK）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。

在某些情况下，小胶质细胞的作用是有益的，因为小胶质细胞可以增加Aβ的吞噬、清除和降解，减少Aβ的聚集。小胶质细胞也可以分泌一些可溶性因子，例如神经胶质衍生的神经营养因子（GDNF），这对神经元的生存是有益的。因此，主动免疫激活小胶质细胞是一种清除老年斑的机制。但是，Aβ免疫的人体试验在一些患者中导致了脑膜炎，因此这种治疗被停止了。有研究发现小鼠鼻腔接种疫苗能够降低Aβ，这与小胶质细胞的活化有关，表明这可能是一个有希望的人类Aβ免疫疗法。