[发明专利]一种咪唑类医药中间体KK-42的制备方法

说明书

本发明公开了一种咪唑类医药中间体KK‑42的制备方法，该方法利用化合物6‑甲基‑5‑庚烯‑2‑溴为起始物料，先将6‑甲基‑5‑庚烯‑2‑溴与亚磷酸三乙酯反应生成中间体，不经分离直接与1‑苄基‑1H‑咪唑‑5‑甲醛反应在DBU催化下高选择性地生成目标产物KK‑42。本发明具有收率高、成本低、经济环保和适用于产业化、产物纯度高等优点，是一种具有工业生产价值的合成方法。

技术领域

本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种咪唑类医药中间体KK-42的制备方法。

背景技术

KK-42(结构式I)，中文化学名称为1-苄基-5-[(E)-2,6-二甲基-1,5-庚二烯]，英文名字为1-benzyl-5-[(E)-2,6-dimethyl-1,5-heptadienyl]imidazole，是一种咪唑类物质，对昆虫生长具有促进作用。

有研究表明KK-42不仅能显著促进虾的生长，而且能提高幼虾的成活率。因为KK-42能明显下调甲基法呢酯(Methyl farnesoate,MF)合成途径的关键酶-法呢酸O-甲基转移酶(FAMeT)、3-羟-3甲基-戊二酰还原酶A(HMGR)的表达，降低血淋巴MF滴度。目前关于KK-42的合成仅仅检索到一篇文献(Agricultural and Biological Chemistry(1985),49(2),483-486；Heterocycles,3(1),1990,67-78.)，该文献采用的合成方法是将柠檬醛和苄胺反应先生成Z结构或E结构的希夫碱结构，然后在无机碱碳酸钾存在下在甲醇溶液中与对甲苯磺酰基异腈(TosMIC)回流反应后通过柱色谱分离获得Z结构(收率10％)或E结构(收率25％，KK-42)的产物，具体合成路线见路线1。

路线1 KK-42合成路线1

从合成路线上看，合成过程中需要用到特殊试剂，毒性大，产物需要柱色谱分离，不适合工业化生产。由于KK-42在水产养殖等领域的巨大应用，开发低成本、高选择性、适合放大生产的合成路线具有重要的现实意义。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种适合工业化生产的咪唑类医药中间体KK-42的制备方法，该方法制得的KK-42纯度高且成本低。该方法利用化合物6-甲基-5-庚烯-2-溴为起始物料，其可由文献报道方法(Journal of Organic Chemistry,2004,69(7),2461-2468.)制备，先将6-甲基-5-庚烯-2-溴与亚磷酸三乙酯反应生成中间体，不经分离，直接与1-苄基-1H-咪唑-5-甲醛反应在DBU催化下高选择性地生成KK-42。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种咪唑类医药中间体KK-42的制备方法，其特征在于具体步骤为：

步骤S1：将化合物6-甲基-5-庚烯-2-溴与亚磷酸三乙酯于120～150℃反应得到中间体；

步骤S2：在步骤S1得到的中间体中加入溶剂、无机碱、1-苄基-1H-咪唑-5-甲醛和催化剂DBU，于-5～40℃反应后经浓缩、精制得到高纯度目标产物咪唑类医药中间体KK-42，其中溶剂为无水四氢呋喃或甲苯，无机碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠。

进一步优选，合成过程中所用的反应容器为敞口反应釜或压力反应釜，优选为压力反应釜。

进一步优选，步骤S1中6-甲基-5-庚烯-2-溴与亚磷酸三乙酯的投料摩尔比为1:1.05～2.5，优选为1:1.2。

进一步优选，步骤S1中的反应温度优选为140℃。

进一步优选，步骤S1反应结束后直接进行下一步反应或减压蒸馏后进行下一步反应，其中减压蒸馏用于除去反应产物中未反应的亚磷酸三乙酯。