[发明专利]一种含有布比卡因的药物组合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种含有布比卡因的药物组合物及其制备方法和用途，该药物组合物含有布比卡因或其药学上可接受的盐作为活性成分和一种或多种药学上可接受的载体材料；其中活性成分选择盐酸布比卡因，备选其他可接受的盐；载体材料为高分子聚合材料。通过新型纳米静电纺丝制作技术，采用布比卡因纳米纺丝膜，使布比卡因具有一定的疏水特性，实现了在保持镇痛作用的同时，缓慢释放布比卡因的效果，延长其作用时间，减少了额外镇痛的措施。本发明提供的纳米纺丝膜避免了负荷量给药及其他药物形式存在的药物突然大量释放的风险，提高用药安全性，减少患者在服药期间发生心脏疾病的风险，缓解突释，可控缓释。

技术领域

本发明涉及一种含有布比卡因或其药学上可接受的盐的药物组合物及其制 备方法和用途。

背景技术

慢性神经病理性疼痛是临床常见疾病，其疼痛的产生病因有物理性的机械 损伤、代谢或营养性神经改变、病毒感染、药物或放疗的神经毒性、缺血性神经 损害、神经递质功能障碍等。电生理基础是受损伤神经部位的神经细胞膜Na离 子通道和电压门控Ca离子通道的表达增高，并释放一些介质，使神经元的正常 生理活动发生改变，导致对非伤害性或微小伤害的外周刺激反应加剧。大量自发 放电，不停地向脊髓神经元发放异位冲动，增加脊髓神经元的敏感性和突触与突 触之间神经递质的传递，从而引起脊髓水平的兴奋性增高和感觉功能异常。

布比卡因，英文名为Bupivacaine，是一种临床常用浸润麻醉药物，用于神 经传导阻滞麻醉。常用其盐酸盐，为白色结晶性粉末；无臭、味苦。在乙醇中 易溶，在水中溶解，在氯仿中微溶，在乙醚中几乎不溶，其水溶液pH为4.5-6.0， 熔点约194℃。低浓度的布比卡因可用于局都浸润麻醉，局部伤口止痛，硬膜 外分娩镇痛或术后镇痛，神经阻滞麻醉和硬膜外麻醉及脊麻。布比卡因是长效 酰胺类局麻药，其作用机制与其它局麻药相同，通过抑制神经细胞钠离子通道， 阻断神经兴奋与传导。对运动神经的阻断与药物浓度有关，浓度为0.125％-0.5％ 时对感觉神经阻滞较好，但几乎无肌松作用。0.75％则可产生较好的运动神经 阻断作用。因其脂溶性高，蛋白结合率高，麻醉强度是普鲁卡因的16倍，作 用时效是普鲁卡因的8倍。局部麻醉作用强于利多卡因(约强4倍)。其溶液引起局部麻醉的时间一般为分钟，0.75％溶液起效较之略 快。用其0.5％溶液加肾上腺素作硬膜外阻滞麻醉，作用可维持5小时。由于 本品在血液内浓度低，体内蓄积少，作用持续时间长，故为较安全的长效局麻 药。2011年11月，美国FDA批准了Pacira制药有限公司开发的布比卡因1.3％ 脂质体注射用悬浮液Exparel，用于直接注射至手术部位以帮助控制术后疼痛。布比卡因属非阿片类麻醉剂，常规注射剂(0.5％)仅能提供不到7h的止痛作 用，而术后疼痛常可持续48～72h且在此时间内最难控制，

虽然布比卡因是一种良好的术后镇痛药，但仍然存在一些难题。布比卡因 是一种易溶的药物，其对中枢神经系统同样有抑制和兴奋双相作用，血药浓度 过高时出现中毒症状。布比卡因毒性较强，尤其是心脏毒性更应注意，心脏毒 性症状出现较早，往往循环虚脱与惊厥同时发生，易引起严重的室性心律失常， 一旦发生意外，复苏较困难。因此，成人一次或4小时内用药量不应超过150mg， 高浓度应加适量肾上腺素，降低药物吸收。一般情况下布比卡因对呼吸的影响 不大，毒性反应发生时才出现改变。布比卡因的作用强度大，毒性也大，LD50、 致惊阈量和一次最大用量都小于普鲁卡因和利多卡因，逾量或误入血管内可发 生严重毒性反应。布比卡因常用剂量和浓度无神经毒性作用，但由于浓度、作 用时间和pH值等因素的影响，不能忽视其神经毒性作用。因此，开发一种布 比卡因缓释时间长，且无心脏停搏副作用的处方制剂是目前该药制剂开发的一 个难题。

现已开发出的布比卡因纳米颗粒主要使用方式为超声震荡处理后配制成 悬浊液，在小鼠背根神经节压迫模型中局部注射，以达到持续缓解疼痛的效果。 该方法首先需额外的注射，在实际应用中意味着增加了有创操作，必然带来如 血肿、感染等额外的风险。而且该动物模型不适用于常见的手术切口痛，另外， 该纳米颗粒悬浊液因以液体形式存在，推测其有向四周扩散的趋势，不能在开 放性创伤处稳定停留，故在开放性区域，如切口引起的疼痛方面，纳米颗粒的 镇痛效果还有待进一步研究。