[发明专利]一种比拉斯汀的制备方法及应用

说明书

本发明提供了一种比拉斯汀的制备方法及应用，以2‑甲基‑2‑{4‑[2‑(甲苯‑4‑磺酰氧基)‑乙基]‑苯基}‑丙酸甲酯作为起始原料与1‑(2‑乙氧基‑乙基)‑2‑哌啶‑4‑基‑1H‑苯并咪唑缩合成比拉斯汀甲酯,将比拉斯汀甲酯在碱性介质中水解成比拉斯汀粗品,将比拉斯汀粗品精制得到比拉斯汀。该方法具有合成路线简单、原料易得、杂质易除、反应过程相对安全等优点。反应路线缩短后，使得生产出的比拉斯汀粗品含有更少的杂质，便于精制，以提高最后精制的收率，从而减少工业化操作和降低成本，所产生的工业三废明显减少，更经济环保，同时减少了工业操作。

技术领域

本发明涉及有机物合成技术领域，具体而言，涉及一种比拉斯汀的制备方法。

背景技术

比拉斯汀，中文名：2-[4-[2-[4-[l-(2-乙氧基乙基)-lH-苯并咪唑-2-基]哌啶-1-基]乙基]苯基]-2-甲基丙酸，化学名为2-[4-[2-[4-[l-(2-乙氧基乙基)-lH-苯并咪唑-2-基]哌啶-1-基]乙基]苯基]-2-甲基丙酸，结构为：

是由西班牙FAES制药公司研制的新化学结构的抗组胺药。该药具有无镇静作用、无心脏毒性、不与细胞色素P450酶底物相互作用且有强效抗组胺剂的特性，符合当前欧洲过敏及临床免疫学会和过敏性鼻炎对哮喘的影响标准制定的治疗变态反应性疾病治疗药物的标准要求。比拉斯汀现已被批准在欧盟用于治疗成人和>12岁青少年的抗过敏、荨麻疹和变应性鼻炎。

比拉斯汀是一个化学结构不同于现有抗组胺药的新的第二代抗组胺药，与其他第二代H1抗组胺药相比，具有更好的药理学特征。在改善过敏症状和患者生活质量方面，20mg/d比拉斯汀的疗效至少等同于5mg/d的左西替利嗪，而对中枢神经系统的影响似乎比西替利曉更小。比拉斯汀几乎不透过血脑屏障，与某些第二代抗组胺药相比，即使10倍于临床治疗剂量的比拉斯汀，对心脏的QT/QTc间期未见明显影响，而且起效快且可持续作用24h、避免中枢神经系统和心血管的不良反应及具有良好的药动学性质(即吸收快、生物利用度高、体内半减期长、不被肝脏代谢和主要随粪便排泄)。

综合文献所述，比拉斯汀是由2-(4-哌啶基)苯并咪唑、2-甲基-2-苯基丙酸衍生物两个片段组成。如化合物1和2所示，其中X为卤素、磺酰氧基、亚磺酰氧基等离去基团；R₁为烷氧基碳基、恶唑啉类保护基；

对于比拉斯汀合成路线的选择，西班牙FAES制药公司的专利文献中记载，X为磺酰氧基、R₁为恶唑啉类保护基，具体路线为：

而暨南大学孔昊等人是X为溴、R₁为烷氧基碳基，具体路线为：

上述两个合成路线中，X和R₁结构复杂，价格昂贵，合成路线复杂，易引入杂质，不易纯化。并且，使用易燃易爆的不易工业化生产的NaH，存在安全隐患。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种比拉斯汀的制备方法，该方法以2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯作为起始原料与1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑缩合成比拉斯汀甲酯,将比拉斯汀甲酯在碱性介质中水解成比拉斯汀粗品,将比拉斯汀粗品进行精制得到比拉斯汀，所述的方法，具有合成路线简单、原料易得、杂质易除、反应过程相对安全等优点。反应路线缩短后，使得生产出的比拉斯汀粗品含有更少的杂质，便于精制，以提高最后精制的收率，从而减少工业化操作和降低成本，所产生的工业三废明显减少，更经济环保，同时减少了工业操作。

本发明的第二目的在于提供一种所述的比拉斯汀的制备方法所制备的比拉斯汀在制备抗过敏药物中的应用。