[发明专利]氯法齐明及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了以3‑氨基‑10‑(4‑氯苯基)‑2(4‑氯苯基亚胺)‑2‑10‑二氢吩嗪为原料于酸性条件下，在30～50℃下反应36～96小时得到2‑氨基‑4’‑氯二苯胺，其进行自身缩合反应，获得N，5‑双(4‑氯苯基)‑3‑亚氨基‑3,5‑二氢吩嗪‑2‑胺，再与异丙胺反应生成氯法齐明。采用本方法可以回收利用工业化过程中产生的大量废弃的3‑氨基‑10‑(4‑氯苯基)‑2(4‑氯苯基亚胺)‑2‑10‑二氢吩嗪，避免了原辅料的浪费，不仅可以大幅降低生产成本，还可以发展循环生产，起到节约资源及保护环境的目的。

技术领域

本发明涉及氯法齐明及其中间体制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

氯法齐明化学名称为10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪，其化学式如下：

氯法齐明用于治疗菌检阳性的各型麻风患者，能控制反复发作的麻风反应。对瘤型麻风和其他类型的麻风有一定的疗效，对砜类耐药的麻风病亦有效，常与利福平、乙硫异烟胺或丙硫异烟胺合并应用。另对结核、结节性红斑、痤疮、脓疮性皮肤病、类天疱疮、坏死性皮肤病等也有疗效。皮肤病如盘状红斑狼疮、坏疽性脓皮症、掌跖脓疱病等。

下式化合物3是氯法齐明氨基物，其是制备氯法齐明粗品的关键中间体，其在三氯化铁、盐酸体系中生成化合物4氯法齐明缩合物。化合物4与异丙胺进行亲核取代反应生成氯法齐明。

上述制备氯法齐明缩合物的方法不可避免的会生成杂质化合物2，其是氯法齐明缩合物的异构体。现有技术中鲜有文献提到如何处理氯法齐明缩合物异构体，在工业化生产过程中造成原辅料的浪费，为此亟待一种新的技术方案，以提高原辅料利用率，减少资源浪费和环境保护，最大限度降低生产成本，使其更有利于大规模工业生产。

发明内容

本发明提供一种化合物3氯法齐明氨基物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以化合物2或其药用盐为原料，在酸存在下，经反应得化合物3，反应式如下：

所述的原料是指E构型的氯法齐明缩合物或其药学上可接受的盐。

因缩合物和其异构体性质相近，分离较难，而异构体和氯法齐明在溶剂中存在溶解度差异，因此选择将缩合物粗品直接投入下一步反应，在制备氯法齐明的时去杂，在母液中回收缩合物异构体。

所述反应在有机溶剂中或在无有机溶剂条件下发生；

当有溶剂参加反应时，所述有机溶剂选自醚、醇或它们的混合。其中，醚选自甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二氧六环，异丙醚；醇选自甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇。所述氯法齐明缩合物异构体或其盐与有机溶剂的摩尔体积比为1:0.5～1:30，优选1:5～1:15。

所述酸是酸性水溶液，是选自盐酸，硫酸，三氟乙酸，乙酸，硝酸，磷酸的水溶液；优选硫酸、三氟乙酸和磷酸的水溶液。

上述酸性水溶液的浓度为2mol/L～5mol/L；

所述化合物2或其盐与酸的投料摩尔比为1:2～1:10。

所述反应的温度为20～70℃，优选30-50℃；反应的时间为24～96小时；优选36～96小时。

反应结束后先蒸馏反应液，调碱后萃取化合物3，对萃取液进行浓缩，得到残渣固体，对所述残渣固体进行重结晶即可获得化合物3。

本发明还提供一种氯法齐明的制备方法，其特征在于：以氯法齐明缩合物异构体为原料在酸存在下反应得到化合物3，化合物3进行缩合反应得到化合物4，化合物4继续与异丙胺反应得到氯法齐明。反应式如下：