[发明专利]基于H2-18抗体偶联药物盐酸阿霉素的ADC及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物研发领域，具体涉及抗体偶联药物(ADC)及其制备方法和应用。本发明基于抗体偶联技术，利用H2‑18抗体的靶向性和抗肿瘤药物如盐酸阿霉素、紫杉醇等的细胞毒性，该体系不仅保留了单个H2‑18抗体的靶向性和单独药物对肿瘤的强杀伤性，也使大量的药物有效富集到肿瘤部位，减少药物的使用剂量，从而降低药物对正常组织的杀伤，降低药物的毒副作用。实验结果表明，抗体偶联化疗药物比单独的抗体及化疗药物相比，靶向性明显增强，降低了化疗药物对机体的毒性，瘤内富集增加，为新型靶向治疗肿瘤提供一种高效低毒的治疗方法。

技术领域

本发明属于药物研发领域，具体涉及一种基于单克隆抗体H2-18偶联药物盐酸阿霉素的ADC及其制备方法和应用。

背景技术

胃癌是全球发病率最高的癌症之一，死亡率居恶性肿瘤的第二位，5年生存率在5％-20％。因多数胃癌早期并无明显症状，就诊时已处于进展期或者晚期，而传统的手术、放疗及化疗等方法疗效欠佳。因此，寻找更为有效的胃癌治疗方法迫在眉睫。经临床证实，20％～25％人胃癌中，存在HER2的扩增与过度表达，其已成为不良临床病征的诱因，它使得肿瘤细胞更易复发或转移，无病生存期短，预后较差。HER2是由位于染色体17q21，由HER2基因编码的具有跨膜酪氨酸激酶(PTK)活性的跨膜糖蛋白，它为表皮生长因子受体(EGFR)家族成员之一。鉴于HER2在乳腺癌发病机制中地位和它作为已知药物作用细胞外受体靶点，HER2被公认为是一个潜在的抗体治疗的候选靶向。DTSSP是3,3'-Dithiobis(sulfosuccinimidylpropionate)即3,3’-二硫双代(硫酸琥珀酰亚氨基丙酸酯)，分子式C14H14N2Na2O14S4，是蛋白修饰交联剂，具有水溶性，可被还原剂剪切。DTSSP是一种可切割的蛋白质交联剂，它的八个原子间隔臂中含有二硫键，DTSSP是一种膜不渗透的同双官能团交联剂，它与胺(氨基)官能团反应。在pH值7-9范围内，这种反应对初级胺基团特别具有选择性，从而形成稳定的酰胺键。由于DTSSP上磺酸盐基团的亲脂性，这种交联剂不渗透到细胞膜上，使DTSSP在不干扰细胞间蛋白的情况下尤其适用于细胞表面的膜蛋白交联。

抗体偶联药物(ADC，Antibody-Drug Conjugates)是新一代抗体靶向治疗药物，主要用于癌症和肿瘤的治疗，目前已经成为一个开发热点，多个ADC正处于不同的临床开发阶段。ADC主要是通过在大分子抗体上偶联多个高毒性的小分子化合物，在发挥抗体高靶向特异性优势的同时，将小分子毒物也带入到靶组织周围，甚至靶细胞内，从而发挥更强的杀伤效应。相对于常规抗体而言，ADC对肿瘤组织的杀伤作用获得了进一步的提高。同时关于偶联的方式和技术也具有了较大的发展，不但可以进行定点偶联，而且可以进行组合药物的偶联，进一步为抗HER2抗体偶联药物的开发提供了技术支持。从结构上，ADC药物由“弹头”药物(细胞毒药物)、抗体以及偶联抗体和药物的偶联链3部分组成，通过化学偶联的方法将细胞毒性药物连接到抗体蛋白上。得益于稳定结合子型的ADC能够确切地将药物携带至细胞内，而在外周血和细胞表面很少降解；在同等给药剂量下，使用稳定型ADC更像缓释剂一样能够长时间在体保持有效的杀伤浓度而不释放出多余的毒素，从而使得ADC在抗肿瘤中具有更高效的杀伤效应和更小的不良反应。因此，抗体-药物偶联物(antibody-drugconjugates，ADC)一定程度上既克服了抗体杀伤不足的同时，也明显降低了化疗药物对正常组织的毒副作用。

发明内容

本发明旨在提供一种新型的抗体偶联药物，来克服抗体杀伤不足以及化疗药物对正常组织的毒副作用的问题。

本发明的一个目的在于提供一种基于H2-18抗体偶联化疗药物盐酸阿霉素的ADC。

本发明的另一个目的在于提供一种制备基于H2-18抗体偶联化疗药物盐酸阿霉素的ADC方法。

本发明的再一个目的在于提供基于H2-18抗体偶联化疗药物盐酸阿霉素的ADC的用途。

具体的技术方案提供如下：