[发明专利]一种靶向聚合物制备方法、靶向脂质体、脂质体靶向制剂的制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种靶标分子二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇‑甘草次酸，利用靶标分子制备脂质体，该脂质体包括以下组分DSPE‑PEG‑GA、卵磷脂和胆固醇，由于GA分子的引入使得脂质体递送药物的准确性提高，运送药物到达靶标部位进行释放，更好的发挥抗肿瘤作用，故利用该脂质体负载CUR与CA4P，得到CURCA4P/GA‑LPs。本发明采用姜黄素和康普瑞汀磷酸二钠两种药物联合，通过抑制肿瘤细胞增殖和抗肿瘤血管生成两种途径达到协同抗肿瘤的效果，并解决了单一药物长期治疗所产生的肿瘤耐药性问题。

技术领域

本发明涉及一种靶向药物系统、具体涉及一种用于靶向药物系统中的靶向聚合物、靶向聚合物的制备方法、靶向脂质体、脂质体靶向制剂及其制备方法。

背景技术

肝细胞癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。化疗是肝癌临床治疗的主要策略之一。然而，各种临床研究表明，传统的细胞毒性化疗药物，如阿霉素、紫杉醇等，由于全身毒性、缺乏选择性和耐药性，临床疗效有限。所以，寻找一种新的治疗方案以解决此类问题的需求是非常迫切的。在临床上，两种或两种以上药物通过不同的抗肿瘤方法联合治疗的效果越来越明显，抗血管生成是一种很有前途的抗肿瘤策略，通过阻断肿瘤血管的发展。因此，将化疗药物与抗血管生成药物联合使用，可以更有效地提高治疗效果。

姜黄素(CUR)是一种从姜黄根茎中提取出来的二酚类化合物，具有抗前列腺癌、乳腺癌和结肠癌的强效作用，被认为是第三代抗癌药物。它可以通过抑制增殖来调控信号通路，从而抑制癌细胞生长并诱导细胞凋亡。亲水性药物康普瑞汀磷酸二钠是一种以血管为靶点的新型抗肿瘤化合物，是可溶性磷酸盐康普瑞汀的前体药物。康普瑞汀磷酸二钠((CA4P)主要作用于肿瘤的血管内皮细胞，引起肿瘤血管收缩功能障碍，导致肿瘤细胞因供血不足而死亡。但是二者在临床应用上均具有一定的局限性，如：姜黄素属于脂溶性药物，在水中溶解度低，康普瑞汀磷酸二钠在体内的半衰期较短，影响疗效的发挥。还存在着多药耐药、系统性毒性以及非特异性的缺点。所以，寻求一种新的药物剂型，对于实现提高两药联用的治疗效果得同时降低系统性毒副作用方面是非常必要的。

药物递送系统(DDS)提供了一个可以实现有效地共同递送多种药物的机会，且已有多种纳米载药系统上市和进行临床实验阶段。在不同的纳米载体中，脂质体(liposomes，LPs)受到越来越多的关注，其结构包含亲水核和疏水壳，对亲水、疏水和两性药物具有显著的包封强度，解决药物的溶解性问题。此外，脂质体相对于其他药物传递载体具有显著的优势，包括能降低全身毒性，适当的粒径可增强实体肿瘤的特异性积累，结构的灵活性可增强药物的持续释放等。再者，脂质体具有被动靶向性，很容易被巨噬细胞所代表的单核细胞吞噬。静脉给药可选择性聚焦于单核吞噬细胞系统，70％～89％聚焦于肝脾，所以对于治疗肝肿瘤和预防肿瘤转移比较有优势。

发明内容

发明目的：本发明提供了一种靶向聚合物制备方法。本发明的另一目的是提供了利用靶向聚合物制备的靶向脂质体。本发明还提供了脂质体靶向制剂的制备方法及应用。

技术方案：为了解决上述问题，本发明第一方面提供了一种靶向聚合物制备方法，包括以下步骤：(1a)将甘草次酸溶于有机溶剂，加入缩合剂，搅拌1-2h，去除有机溶剂，将所得固体加入到乙二胺中，室温搅拌12-24h，去除乙二胺，提纯得到经乙二胺改性的甘草次酸；(1b)将DSPE-PEG-NHS与步骤(1a)得到的改性的甘草次酸，按照摩尔比为1:1-10溶于有机溶剂中，氮气保护下反应室温反应36-48h，反应结束后，进行反应物提纯，得到靶向聚合物二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-甘草次酸(DSPE-PEG-GA)。

优选地，步骤(1a)中，所述缩合剂为DMT-MM，所述甘草次酸、缩合剂与乙二胺的质量比为1-1.5:0.5-1.5:5-30。

优选地，步骤(1b)中，在所述有机溶剂中加入pH调节剂和催化剂，所述pH调节剂为三乙胺，所述催化剂为EDC。本发明中的靶向聚合物的反应原理如图(1)所示，本发明的靶向聚合物的制备包括以下步骤：