[发明专利]一种钌配合物的制备方法及其艾滋病毒逆转录酶抑制应用

说明书

本发明属于艾滋病毒抑制剂研发领域，公开了一种多吡啶钌配合物的制备方法及其在艾滋病毒逆转录酶抑制中的应用。本发明设计了新的多吡啶钌配合物的合成方法，所得的化合物纯度高、收率高，具有良好的水溶性和优异的光谱性质。本发明的多吡啶钌配合物具有对艾滋病毒RNA上的TAR区域选择性结合的能力，并能够阻断逆转录酶对病毒RNA的逆转录过程，抑制病毒RNA的复制。该多吡啶钌配合物是一种具有高亲和力的艾滋病毒RNA选择性结合试剂和高活性的艾滋病毒逆转录酶抑制剂，是极具应用潜力的艾滋病毒药物。

技术领域

本发明属于艾滋病毒逆转录酶抑制剂和艾滋病毒药物研发领域，尤其涉及多吡啶钌配合物的制备方法及其在艾滋病毒逆转录酶抑制中的应用。

背景技术

艾滋病是一种严重危害人类健康生活的疾病。我国报告艾滋病毒感染者和病人多达65.4万例，累计死亡20.1万例。艾滋病死亡数已经是我国传染病死亡数的第一位。抑制逆转录酶对病毒RNA的逆转录作用，就可以控制病毒的产生和扩散，从而起到对艾滋病等暂时无法治愈的，而又与逆转录酶和病毒RNA密切相关的疾病的治疗和早期防治作用(Science，1992，256，1783-1790；Biochemistry，2011，50，5042-5057)。因此，艾滋病毒逆转录酶成为当前抗艾滋病药物设计的首要靶点(Curr.Top.Med.Chem.，2004，4，1045-1057)。

目前，作为药物在临床中应用的逆转录酶抑制剂主要分为两类，即“核苷类逆转录酶抑制剂”和“非核苷类逆转录酶抑制剂”。核苷类逆转录酶抑制剂为核苷类似物，与病毒RNA逆转录形成的病毒DNA竞争结合逆转录酶，使病毒的复制得到一定程度上的抑制。然而，核苷类逆转录酶抑制剂的长期给药会产生严重的毒副作用(如抑制骨髓生长等)和出现明显的抗药性现象，面临着被淘汰的命运。通过大量新化合物的大规模活性筛选，人们陆续发现了一些结构各异的小分子化合物表现出较好的逆转录酶抑制活性，称其为非核苷类的逆转录酶抑制剂。它们对“酶－底物”复合物的亲和力比对酶的亲和力高，通过与逆转录酶的相互作用可以引起酶的构型变化，从而使底物活性部位的亲和性降低。由于非核苷类逆转录酶抑制剂不会直接损坏底物结合区域的功能，因此细胞毒性较小，并且在极低浓度即可抑制逆转录酶病毒的活性(Chem.Soc.Rev.，2012，41，4657-4670)。

TAR和RRE是艾滋病病毒RNA上两个重要的功能区域，对病毒RNA的逆转录活性起着至关重要的作用(Mol.Cell Biol.，1988，8，2555-2561)。最近，一种氨基噻唑类化合物表现出了较好的TAR RNA选择性(Chem.Eur.J.，2014，20，2071-2079；Chem.Commun.，2010，46，6162-6164)。该类化合物可以排除DNA和tRNA的影响，选择性的结合TAR RNA的U-A碱基对部位，抑制HIV-1菌株的生长，而对正常细胞的生长没有明显的影响。

本发明将多吡啶钌配合物的结构引入上述的噻唑类化合物，进一步设计和优化分子结构，得到了一种具有良好水溶性和光谱性质的、具有对艾滋病毒RNA具有特异性识别作用的氨基噻唑功能基团的多吡啶钌配合物，使其能够选择性结合艾滋病毒RNA的TAR区域，并显著抑制艾滋病毒逆转录酶的活性。该多吡啶钌配合物不仅是艾滋病毒RNA的特异性结合试剂，还是艾滋病毒逆转录酶的特异性抑制剂，是潜在的高活性的艾滋病特异性药物。

发明内容

本发明的目的在于针对当前尚未攻克的艾滋病药物研究，提供一种既具有良好水溶性和光谱性质，又具有特异性的艾滋病毒RNA识别作用和优秀的艾滋病毒逆转录酶抑制能力的多吡啶钌配合物。

本发明的第二个目的是提供所述多吡啶钌配合物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供所述多吡啶钌配合物在制备艾滋病毒TAR RNA特异性识别中的应用。

本发明的第四个目的是提供所述多吡啶钌配合物在制备艾滋病毒逆转录酶抑制中的应用。

本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：