[发明专利]6-菲啶酮衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于化学领域，具体涉及6‑菲啶酮衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一种6‑菲啶酮衍生物，其结构式如式Ⅰ所示。此外，本发明还提供了该化合物的制备方法和用途。本发明提供的6‑菲啶酮衍生物具有抑制TOPK的作用。

技术领域

本发明属于化学药物技术领域，特别涉及6-菲啶酮衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

恶性肿瘤因其较高的发病率和致死率已经成为威胁人类健康的一类重大疾病。结肠癌更是最常见恶性肿瘤之一，其致死率也居于癌症死因前列。据2016年美国癌症统计数据显示，预计在1,685,210例增加的肿瘤患者中，结肠癌的病例占8％。而结肠癌致死的一大主要原因则是其转移性，向人体重要器官的转移，使得结肠癌成为致死的一大杀手。因此，克服癌症除了抑制肿瘤的增殖以外，对其转移及浸润的干扰也是非常重要的一个方面。

对于肿瘤的治疗除了传统的手术治疗、放疗以及化疗以外，新兴发展的癌症治疗方式主要还包括靶向治疗、免疫疗法以及基因治疗等。靶向治疗从90年代后期开始在治疗某些类型癌症上得到明显的效果，与化疗一样可以有效治疗癌症，但是副作用与化疗相较之下减少许多。在目前也是一个非常热门的研究领域。蛋白激酶因其在细胞的信号转导中起到及其广泛的作用因此作为一类重要的靶点，在肿瘤的靶向治疗中发挥作用。TOPK(又名PBK,即PDZ连接激酶及淋巴因子激活的杀伤性T淋巴细胞源性蛋白激酶)是一种新的丝/苏氨酸蛋白激酶，是MAPKK(丝裂原活化蛋白激酶激酶)家族的成员，属于RAS/RAF/MEK/ERK信号通路。TOPK能够通过对下游p38 MAPK或JNK等的激活或者与ERK2的正反馈调节环以及对组蛋白H3的磷酸化修饰调节细胞有丝分裂和增殖，并通过调节基质金属蛋白酶等促进癌细胞的浸润和转化。目前，已经发现在白血病、淋巴瘤、乳腺癌，结直肠癌，脑胶质瘤、肺癌等多种肿瘤中有TOPK的过表达，这使得TOPK成为治疗肿瘤的潜在靶点。

但目前为止针对TOPK的小分子抑制剂还未有进入临床研究的报道，而处于临床前的报道也还较少，因此本发明研究了一系列TOPK小分子抑制剂，有望在肿瘤治疗中发挥举足轻重的意义。

发明内容

本发明所要解决的第一个技术问题是提供6-菲啶酮衍生物，结构式如式Ⅰ所示：

其中，R₁～R₈独立的为-H、卤素、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、-CONH₂、C1～C8烷基、C1～C8氧羰基、羟基取代的C1～C8烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C3～C10环烷基、C3～C10环烯基、3～8元杂环烷基、取代或未取代的C5～C10芳基或取代或未取代的5～10杂芳基；3～8元杂环烷基的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1～3个；5～10杂芳基的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1～3个；

所述取代C5～C10芳基或5～10杂芳基的取代基为-H、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、-CONH₂、C1～C8烷基、C1～C8氧羰基、C1～C8烷氧基、

R₉～R₁₂独立的为-H或C1～C8烷基；R₁₃、R₁₄独立的为-H或C1～C8烷基，或者R₁₃与R₁₄组合形成C3～C8环烷基；R₁₅为R₁₆、R₁₇独立的为-H或取代或未取代的C1～C8烷基，所述取代C1～C8烷基的取代基为-H、卤素、羟基或C1～C8烷氧基；R₁₈、R₁₉独立的为-H或C1～C8烷基；m、n＝0～4。