[发明专利]1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-Tr*ger’s Base催化剂制备及应用

说明书

本发明公开了一种1,7‑二取代氨甲基‑2,8‑二羟基‑Base催化剂制备及应用，以对甲氧基苯胺、多聚甲醛为原料，再经水解、Mannich等反应合成了1,7‑二胺甲基‑2,8‑二羟基Base衍生物，并将该化合物作为催化剂，催化以4‑羟基香豆素、苯乙腈为原料的加成反应，合成了一系列吡喃环衍生物。本发明既拓展了吡喃环衍生物的底物范围，也拓宽了TB在催化方面的应用范围。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种Base催化剂，特别涉及一种1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-Base催化剂制备及应用。

背景技术

吡喃环是许多具有生物活性的天然化合物的重要组成部分，如生物碱、维生素E、黄酮类和花青素等。尽管吡喃环衍生物在医药方面用处很大，但是其合成方法依然是很难进行。

香豆素是一类包含吡喃酮骨架的化合物，是重要的植物次生代谢物黄酮类化合物的基本骨架，具有广泛的药理活性，如抗炎、抗结核、抗氧化剂、抗病毒、抗菌、抗癌、抗抑郁、抗高血脂等。因此，以香豆素化合物为原料合成吡喃环衍生物具有一定医药价值。

吡喃环衍生物通常是在催化剂存在下缩合得到。催化剂是提高反应过程效率的关键技术。现有的催化剂不同程度上存在着反应时间长、高温，或者产率低等问题。因此，需要寻找更高效的制备方法。

Base(TB)作为有机碱催化剂，较大的分子刚性和独特的V型结构使其易于包容或捕捉很多分子或基团，结构中的两个桥头N原子可以作为氢键受体，使得TB类催化剂具有较强的催化活性，在有机合成领域应用广泛。

利用TB类催化剂催化合成吡喃环衍生物，还没有文献报道。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-Base 催化剂的制备，拓展了Base衍生物的范围。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种1,7-二取代氨甲基-2,8- 二羟基-Base催化剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)中间体1的制备

将对甲氧基苯胺和多聚甲醛按摩尔比1:2混合，在-15℃下缓慢滴入三氟乙酸，滴完后在-15℃反应2h，缓慢升至室温，TLC跟踪反应结束；将反应混合物倒入冰水中，调节pH为9，用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，粗产物通过柱层析分离，得中间体1；

(2)中间体2的制备

将中间体1溶于二氯甲烷中，在-15℃下缓慢滴入BBr₃的二氯甲烷溶液，搅拌反应至有灰色固体析出时，缓慢升至室温，TLC跟踪反应结束；将反应混合物缓慢倒入冰水中，调节pH为5，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，蒸干得中间体2；

(3)化合物3的制备

将甲醛、胺、冰醋酸依次加入乙醇中，在80℃下回流反应2h，再加入中间体2，继续搅拌至TLC跟踪反应结束；减压蒸去多余溶剂，重结晶，得化合物3；其中甲醛、胺、中间体2的摩尔比为1.2:1.2:1；

其中胺的结构式为NH₂-R₁，化合物3的结构式为

R₁选自中的一种。

具体反应路线如下：

柱层析采用的洗脱剂是体积比为1:3的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。

本发明的目的之二是提供上述方法制得的1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基 -Base催化剂的应用，可用于催化合成吡喃环衍生物。