[发明专利]一种二烷氧基胺类化合物的制备方法

说明书

本发明提供一种二烷氧基胺类化合物的制备方法，属于医药化工领域；所述方法可用乙二醇与碱反应，然后处理得到羟基取代的二烷氧基化合物；再加入保护试剂、胺源化合物、氢气，经保护、胺源置换、还原等步骤，得到终产品。本发明提供的方法能够有效制备所需的二烷氧基胺类化合物，为进一步制备目标化合物提供有利条件。本发明具有产物纯度高，收率高，操作简单等优点。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及二烷氧基胺类化合物的制备方法。

背景技术

Xofluza(Baloxavir Marvoxil，曾用名S-033188)是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药，由日本盐野义制药株式会社开发，得到了加速批准，在日本上市。Xofluza能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA 5‘端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录。由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。2015年，Baloxavirmarvoxil被日本认定为预防甲、乙流感的先驱(Sakigake)药物。

Baloxavir Marvoxil最早见诸于PCT专利WO2016175224中，结构式如下：

WO2017221869公开了并环化合物的制备方法，具体如下：

此方法存在如下缺陷：

1.第二步合成时需要叔丁醇钠做碱，易吸潮，导致反应重现性很差；

2.第二步需要水合肼作为脱保护试剂，水合肼属于危险试剂，安全隐患较大；

3.第三步产物水溶性很好，工艺后处理加入水，不能有效分离出纯品，对下一步产物纯度影响较大。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种Xofluza(Baloxavir Marvoxil)中间体的制备方法，该方法具有产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，条件温和。

根据本发明的一个方面，本发明提出了一种制备用于Xofluza(BaloxavirMarvoxil)生产的中间体二烷氧基胺类化合物(如式Ⅴ所示)的方法，包括以下步骤：

(1)将乙二醇与碱在一定的温度下混合，再加入式I所示化合物，搅拌反应完毕，得到式II所示化合物

(2)式II所示化合物、碱和有机溶剂混合，加入保护试剂，搅拌反应完毕，得到式Ⅲ所示化合物

(3)式Ⅲ所示化合物与胺源化合物溶解在反应溶剂中，再升温至一定温度搅拌，反应完毕，除去溶剂，得到式Ⅳ所示化合物

(4)式Ⅳ所示化合物与Pd/C混合后置于高压釜内，加入有机溶剂，通入氢气反应，完毕，除去溶剂，得到式Ⅴ所示化合物

其中上述步骤中，

式I中X为卤素；

所述的其余所示化合物中R¹和R²分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基或芳基；

所述的式Ⅲ中R³为烷基、芳基或取代芳基；

所述的式Ⅳ中Y为二苄胺基、叠氮基或苄胺基。

根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中的碱为氢氧化钠、叔丁醇钠、氢氧化锂、氢化钠等。