[发明专利]左旋米那普仑盐酸盐的制备

说明书

本发明公开了一种新的合成左旋米那普仑盐酸盐的制备方法，涉及到式A所示的化合物，且本发明每步反应操作简单，条件温和，避免了氯化亚砜的使用，对设备损耗低，收率高，纯度高，适合工业化生产。式A。

技术领域

本发明属于药物化学领域，主要涉及式Ⅵ所示的左旋米那普仑盐酸盐的制备。

背景技术

左旋米那普仑盐酸盐 (Leveminacipranhydrochoride)，化学名为(1S,2R)-2-(氨基甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺盐酸盐，结构如下式所示：

左旋米那普仑盐酸盐由美国Forest Phaemaceutical公司研发。主要用于治疗抑郁症，比三环类抗抑郁药具有更高的选择性和更好的疗效，并且具有三环类抗抑郁药的活性而没有对应的不良反应。

专利EP0200638较早公开一种合成盐酸米那普仑的合成路线，由于该合成路线第一步反应温度高，收率低，导致总收率低，具体合成路线如下：

专利CN103613513A公开了一种米那普仑盐酸盐的改进合成合成路线，具体合成路线如下：

该合成路线用到叠氮化钠，由于其毒性和易爆性在工业规模上使用受到限制。

发明内容

本发明的目的就是提供一种合成(1S,2R)-米那普仑的药学上可接受酸加成盐的方法：

本发明的目的是提供一种新的合成左旋米那普仑盐酸盐的制备方法。

为达到上述目的，本发明采取的技术方法如下：

如下式Ⅵ化合物：

式Ⅵ化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)式Ⅰ化合物在甲苯中与二乙胺金属衍生物反应生成式Ⅱ化合物

(2)式Ⅱ化合物在甲苯中与对甲苯磺酰卤反应生成式Ⅲ化合物

(3)式Ⅲ化合物在甲苯中与邻苯二甲酰亚胺及其衍生物反应生成式Ⅳ化合物

(4)式Ⅳ化合物在甲苯中与碱反应生成式Ⅴ化合物

(5)式Ⅴ化合物特定溶剂中加浓盐酸析晶得到：

上述式Ⅴ化合物的制备方法，其中

步骤(1)中，二乙胺金属衍生物中金属可为钠，三氯化铝等，优选三氯化铝，其二乙胺三氯化铝复合物与式Ⅰ化合物摩尔量的比值为1.0～3.0:1，优选2.5:1；

步骤(2)中，对甲苯磺酰卤中卤素可为氯溴等，优选氯，对甲苯磺酰卤与式Ⅱ化合物摩尔量的比值为1.0～3.0:1，优选2.3:1；

步骤(3)中，邻苯二甲酰亚胺及其衍生物，其衍生物主要为盐类如邻苯二甲酰亚胺钾，优选邻苯二甲酰亚胺钾，其与式Ⅲ化合物摩尔量的比值为1.0～3.0:1，优选2.0:1；

步骤(4)中，碱可为无机碱和有机碱，有机碱包括水合肼，烷基胺，无机碱为氢氧化钠，优选水合肼。

步骤(5)中，溶剂有混合溶剂和单一溶剂，混合溶剂由左旋米那普仑的良溶剂和不良溶剂混合，其比例为1:4～1:20，良溶剂有甲醇，乙醇，乙腈等，不良溶剂有乙酸异丙酯，乙酸乙酯等。单一溶剂为甲苯。