[发明专利]一种工业化生产异维A酸微粒的方法

说明书

本发明属于药物生产领域，具体涉及一种工业化生产异维A酸微粒的方法。本发明的方法得到的异维A酸微粒的粒度满足D₅₀在80μm～100μm，且180μm≤D₉₀≤230μm。具体方法为：将异维A酸原料溶解于溶剂A中，然后滴加到预冷的溶剂B中，蒸馏，降温析晶，离心得到所需粒度的异维A酸微粒。该发明提供了一种工业化生产异维A酸微粒的方法，其操作易于控制，环保，收率高，适用于工业化大生产。

技术领域

本发明属于药物生产领域，具体涉及一种工业化生产异维A酸微粒的方法。

背景技术

异维A酸属第一代维A酸类药物，又名13—顺式维A酸，由于它具有缩小皮脂腺组织、抑制皮脂腺活性、减少皮脂腺分泌、减轻上皮细胞角化和减少痤疮丙酸杆菌数目等作用，用于治疗聚合性痤疮、结节囊肿性痤疮、暴发性痤疮等有显著的疗效，分子式如下所示:

目前，对于异维A酸微粒的制备国内已有文献报道，如文献CN106580888A，但对于异维A酸微粒的工业化生产，尚无相关的报道。

药物在人体内的吸收速度常常由溶解的快慢而决定，而溶解速率与药物的粒度密切相关，原料药的粒度应该控制在不同的粒度段，以达到药效最大化。因此，在原料药的生产中，粒度是一项不可或缺的指标。

传统制异维A酸微粒的方法是采用过筛和机械粉碎，但过筛和机械粉碎过程中会产生大量的粉尘，污染环境，伤害员工健康，且粉碎后的微粒氧化杂质容易变大，文献CN106580888A中已有描述。

目前尚无适用于工业化大生产的环保的异维A酸微粒的制备方法。

本发明是对异维A酸微粒的制备技术的进一步改进，采用溶剂预冷与蒸馏相结合的方法，得到D₅₀在80μm～100μm，且180μm≤D₉₀≤210μm的异维A酸微粒，并实现工业化生产。开发出一种简便、环保、高效的异维A酸微粒的工业化生产方法。

发明内容

发明人发现，对于制备异维A酸制剂，异维A酸原料药的粒度在D₅₀在80μm～100μm，且180μm≤D₉₀≤230μm是合适的。其中D₅₀的数值表示异维A酸的平均粒度，即累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径，其物理意义是粒径大于或小于80μm～100μm的颗粒都占50％。D₉₀表示异维A酸的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径，即粒径小于180μm～230μm的颗粒占90％。

目前尚无将异维A酸微粒的粒度控制在上述范围的环保生产方法。

本发明人通过许多次的试生产，将异维A酸制成溶液后采用温差法结晶与蒸馏相结合的方法，并通过研究主要影响因素，达到了本发明的目的。最终得到了D₅₀在80μm～100μm，且180μm≤D₉₀≤230μm的异维A酸微粒工业化生产方法。

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种工业化生产异维A酸微粒的方法，其操作简单，环保，收率高。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种工业化生产异维A酸微粒的方法，包括以下步骤：

1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中，得到溶液1；

2)将溶液1压滤到预冷的溶剂B中；

3)蒸馏出溶剂A和溶剂B总质量的40％～80％，降温，析出微粒结晶；

4)离心去除溶剂，得到异维A酸微粒。

其中，溶剂A和溶剂B均为极性有机溶剂，且溶剂A和溶剂B相同或不同。