[发明专利]一种布瓦西坦中间体的制备方法

权利要求书

1.一种布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在水和四氢呋喃中，在碳酸氢钠存在下，将如式III所示的化合物与如式VI所示的化合物的盐酸盐进行如下所示的缩合反应，得到所述的如式IV所示的化合物即可；所述的水与所述的四氢呋喃的体积比为1:4~4:1；

；

所述的碳酸氢钠与所述的如式VI所示的化合物的盐酸盐的摩尔比为2:1；

所述的如式VI所示的化合物的盐酸盐与所述的如式III所示的化合物的摩尔比为1.2:1；

所述的缩合反应的温度为0℃~5℃。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

所述的式III化合物与所述四氢呋喃的质量体积比为0.1~0.5g/mL；

和/或，所述的制备方法，还可包括如下后处理步骤：所述的缩合反应结束后，调pH至酸性，萃取，浓缩，即可。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，

所述的式III化合物与所述的四氢呋喃的质量体积比为0.17~0.19g/mL；

和/或，所述的水与所述的四氢呋喃的体积比为1:2~2:1；

和/或，所述的后处理步骤中，所述的pH为2-3；

和/或，所述的后处理步骤中，所述的pH采用盐酸调pH；

和/或，所述的后处理步骤中，所述的萃取采用二氯甲烷作为萃取液。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，将如式II所示的化合物与酰氯化试剂进行如下所示的酰氯化反应，得到所述的如式III所示的化合物即可；

。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的酰氯化反应中，所述的酰氯化试剂为氯化亚砜和/或草酰氯；

和/或，所述的酰氯化反应在无溶剂或甲苯中进行；

和/或，所述的酰氯化试剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1.2:1~1.5:1；

和/或，所述的酰氯化反应的温度为30℃~110℃。

6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，在有机溶剂4中，将如式I所示的化合物与HBr进行如下所示的卤化开环反应，得到所述的如式II所示的化合物即可；

；

所述的有机溶剂4为卤代烷类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂和醋酸中的一种或多种。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的HBr为HBr的醋酸溶液；

和/或，所述的HBr与所述的如式I所示的化合物的摩尔比为1.2:1~4:1；

和/或，所述的卤化开环反应的温度为0℃~60℃。

8.一种布瓦西坦的制备方法，其包括如下步骤：

步骤（1）、按照权利要求1-6任一项所述的制备方法制得如式IV所示的化合物；

步骤（2）、在有机溶剂2中，在碱性试剂存在下，将所述的步骤（1）中得到的如式IV所示的化合物进行如下所示的环合反应，得到所述的布瓦西坦即可；

；

所述的有机溶剂2为醚类溶剂、腈类溶剂、醇类溶剂、酰胺类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的碱性试剂为叔丁基氯化镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、双三甲硅基氨基钠基锂、双三甲硅基氨基钠和双三甲硅基氨基钾中的一种或多种；

和/或，步骤（2）中，所述的式IV化合物与所述的有机溶剂2的质量体积比为0.01~0.5g/mL；

和/或，步骤（2）中，所述的碱性试剂与所述的如式IV所示的化合物的摩尔比为1:1~2:1；

和/或，步骤（2）中，所述的环合反应的温度为-50℃~50℃；

和/或，步骤（2）中，还包括如下后处理步骤：所述的环合反应结束后，淬灭，萃取，调pH至酸性，盐水洗，浓缩，结晶，即可。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，当所述的有机溶剂2为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃和/或甲基四氢呋喃；

和/或，步骤（2）中，当所述的有机溶剂2为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；

和/或，步骤（2）中，当所述的有机溶剂2为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；

和/或，步骤（2）中，当所述的有机溶剂2为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和/或N-甲基吡咯烷酮；

和/或，步骤（2）中，当所述的有机溶剂2为亚砜类溶剂时，所述的亚砜类溶剂为二甲基亚砜；

和/或，步骤（2）中，所述的碱性试剂为双三甲硅基氨基钠和/或叔丁醇钾；

和/或，步骤（2）中，所述的式IV化合物与所述的有机溶剂2的质量体积比为0.07g/mL；

和/或，步骤（2）中，所述的碱性试剂与所述的如式IV所示的化合物的摩尔比为1.2:1；

和/或，步骤（2）中，所述的环合反应的温度为-10℃~0℃；

和/或，步骤（2）中，所述的后处理步骤中，所述的淬灭采用饱和NH₄Cl水溶液；

和/或，步骤（2）中，所述的后处理步骤中，所述的萃取采用乙酸乙酯作为萃取液；

和/或，步骤（2）中，所述的后处理步骤中，所述的pH为2-3；

和/或，步骤（2）中，所述的后处理步骤中，所述的pH采用盐酸调pH；

和/或，步骤（2）中，所述的后处理步骤中，所述的结晶采用异丙醚为结晶溶剂。