[发明专利]一种布瓦西坦中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种布瓦西坦中间体的制备方法。本发明提供了一种布瓦西坦中间体的制备方法，其包括如下步骤：在水和有机溶剂1中，在无机弱碱性试剂存在下，将如式III所示的化合物与如式VI所示的化合物或其盐进行如下所示的缩合反应，得到所述的如式IV所示的化合物即可。本发明的制备方法，原料易得且价格低廉；由于一开始就构建了丁内酰胺上的正丙基的手性中心；中间体及产物的分离纯化容易，甚至不需要纯化，操作简单；得到高品质、高光学纯度的产物，布瓦西坦比例大于99.5％，单杂质小于0.1％。

技术领域

本发明涉及一种布瓦西坦中间体的制备方法。

背景技术

布瓦西坦(Brivaracetam)是比利时UCB开发的第三代抗癫痫药物，是一种新型的中枢突触囊泡蛋白2A(synaptic vesicle 2A,SV2A)高亲和性配体，同时对电压依赖性钠离子通道亦有一定的抑制作用。2016年2月19日已被美国FDA批准用于16岁及以上青少年和成人患者的部分癫痫发作的辅助治疗。

目前为止，国内外公开了多条合成路线，共两大类，一类是拆分法；第二类是用手性的中间体(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮为原料合成布瓦西坦不用拆分。具体如下：

第一大类，在最后一步通过手性柱拆分得到布瓦西坦。例如，CN1882535A公开了以戊醛和乙醛酸为起始原料合成5-羟基-4-正丙基-呋喃-2-酮，再与(S)-2-氨基丁酰胺反应，经氢化还原得到消旋布瓦西坦，经柱拆分的布瓦西坦，该条合成路线生成的是消旋体，最终产物需进行手性制备分离，设备要求高，成本较高。合成路线如下：

Benoit M.(J.Med.Chem.2004,47,530-549)报道了2(5H)-呋喃酮与丙基溴化镁反应得到4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮，然后经开环，酰氯化，与(S)-2-氨基丁酰胺关环合成布瓦西坦的反应路线。但该条合成路线生成的是消旋体，最终产物需进行手性制备分离，成本较高。合成路线如下：

由于酰胺化中间体不稳定，易消旋，该方法采用一步法、不经分离直接关环制备化合物A。为了避免烷基化/环化过程中的外消旋，其采用以粉状氢氧化钾和四正丁基溴化铵(TBAB)为相转移催化剂的两相方法，且反应温度保持在0℃以下。由于需在低温下进行两相反应，反应时间过长，能效差。此外，如其自述的，当放大规模应用时，这种方法的一个主要缺点是需要使用过柱的方法，从粗产物吡咯烷酮中除去TBAB。因此，该方法总体上不适合工业化生产。

CN101263113A公开了一条布瓦西坦的制备路线。该路线以2-己烯酸乙酯为起始物料，经迈克加成得到3-硝基甲基己酸乙酯，经氢化关环得到消旋的4-正丙基吡咯烷酮，经手性分离的到(R)-4-正丙基吡咯烷酮，后再与2-溴丁酸甲酯反应得到(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酸甲酯，再经氨解得到部分消旋化的布瓦西坦，最终也通过制备色谱分离得到高纯度的布瓦西坦，路线较长，有硝基甲烷易爆，手性拆分需要大量溶剂，生产成本高。路线如下：

第二类是用手性的中间体(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮为原料合成布瓦西坦不用拆分。Org.Process Res.Dev.2016,20,1566-1575.报道了以消旋2-丙基-丁二酸-4-叔丁酯-1-甲酯为起始原料，经酶拆分和还原，关环后得到关键中间体(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮，在溴化氢和醋酸溶液中开环，得到(R)-3-溴代甲基己酸，经酯化，后与(S)-2-氨基丁酰胺关环合成布瓦西坦。反应路线如下：