[发明专利]一种不对称转移氢化合成3,4-二氢嘧啶酮化合物的方法

说明书

本发明提供一种不对称转移氢化合成手性3,4‑二氢嘧啶酮的方法，其用到的催化体系是手性磷酸，取代的1,4‑二氢吡啶为氢源。反应能在下列条件内进行，温度：0‑70℃；溶剂：甲苯；底物和催化剂的比例是20/l。对简单易得的2‑羟基嘧啶转移氢化能得到相应的3,4‑二氢嘧啶酮化合物，其对映体过量可达到99％。本发明操作简便实用，对映选择性高，产率好，且环境友好绿色，反应条件温和，具有潜在的实际应用价值。

技术领域

本发明涉及一种通过不对称转移氢化2-羟基嘧啶合成3,4-二氢嘧啶酮化合物的方法，属于不对称催化合成领域。

技术背景

手性二氢嘧啶酮是许多天然产物和药物分子的关键中间体，具有广泛的药理特性，包括抗癌活性、钙通道抑制、抗炎活性、抗菌活性等。因此得到许多科学家的广泛关注，到目前为止，已经发展了一系列方法来合成手性二氢嘧啶酮。但是他们都是大部分都是非手性的，所以高效合成手性二氢嘧啶酮，仍然是有机化学合成中具有一个挑战性课题。

不对称催化Biginelli反应是获取手性二氢嘧啶酮最直接的方法。然而，这种重要化合物的制备一直依赖于外消旋混合物手性助剂辅助合成，直到不对称催化Biginelli反应取得突破性进展。2005年，在朱成建课题组设计合成了一种新的手性镱络合物，能够催化不对称Biginelli反应得到手性二氢嘧啶酮，对映选择性高达80-99％ee。不久之后，龚流柱课题组报道了第一个有机小分子催化的不对称Biginelli反应，该反应使用了由二元醇衍生的手性磷酸作为催化剂，以较高的收率和对映选择性得到了一系列手性二氢嘧啶酮类化合物。2008年，冯小明课题组将手性仲胺用于Biginelli反应,以脯氨酸的酰胺衍生物与非手性的酸为共催化剂，于室温下成功实现了不对称Biginelli反应,以较好的产率和较高的对映选择性得到了一系列手性二氢嘧啶酮类化合物。尽管利用不对称Biginelli反应可以获得手性二氢嘧啶酮类化合物，但是开发新方法合成手性二氢嘧啶酮仍是很有价值的。

发明内容

芳香族化合物的不对称氢化反应是制备手性环分子的有效方法。羟基嘧啶类化合物的部分还原也可以直接构建手性二氢嘧啶酮。

最近，我们小组利用手性Pd催化剂实现了2-羟基嘧啶类化合物的不对称氢化反应，得到了手性环尿素或手性二氢嘧啶酮，这为合成这类重要化合物提供了一种新的简便方法。在此，我们公开了第一个不对称的仿生氢化反应，以手性磷酸作为催化剂与以取代的1,4-二氢吡啶为氢源，对羟基嘧啶类化合物进行不对称转移氢化，以较好的产率和较高的对映选择性得到了一系列手性二氢嘧啶酮类化合物。

本发明的目的是提供一种操作简便实用，原料易得，立体选择性高，产率好，且反应具有绿色原子经济性，环境友好的合成3,4-二氢嘧啶酮化合物的方法。

为实现上述目的，本发明以手性磷酸为催化剂，取代的1,4-二氢吡啶为氢源，取代的2-羟基嘧啶为底物，合成2-羟基嘧啶，实现了2-羟基嘧啶的不对称催化转移氢化。

本发明的技术方案如下：

本发明提供的是一类3,4-二氢嘧啶酮化合物的合成，以手性磷酸作催化剂，取代的1,4-二氢吡啶作氢源，不对称转移氢化合成3,4-二氢嘧啶酮，以取代的2-羟基嘧啶为底物，不对称转移氢化合成3,4-二氢嘧啶酮，其合成路线如下：

式中：

所述R¹为C_1-7的烷基、苯基及含有取代基的苯环，取代基为F、Cl、 Me、MeO中的一种取代基；

所述R²为MeO、EtO、Et₂N；

所述R³为Me、Et、^tBu；

所述R⁴为Me