[发明专利]一种治疗帕金森药物用中间体5-硝基香草酸的制备方法

说明书

本发明属于化药制备技术领域，具体涉及一种治疗帕金森药物用中间体5‑硝基香草酸的制备方法。本发明对磺酸官能化的磁性纳米材料采用锌离子进行改性得到锌掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料，作为催化剂催化硝酸盐对香草酸进行选择性硝化得到5‑硝基香草酸，本发明催化体系收率高、且催化材料能够回收套用，也可以对其它芳香族化合物进行硝化反应。

技术领域

本发明属于化药制备技术领域，具体涉及一种治疗帕金森药物用中间体5-硝基香草酸的制备方法。

背景技术

奥匹卡朋为一新的外周儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂，于2016年06月获得EMA批准在欧盟上市，用于联合左旋多巴及其多巴脱羧酶抑制剂治疗成人帕金森病和剂末症状波动患者。

由逆合成分析可知5-硝基香草酸是制备奥匹卡朋的关键中间体，文献WO2013089573A1/US2014350057A1中已经报道相应合成方法，如Scheme 1所示：

5-硝基香草酸可由香草酸直接硝化制备而成，反应方程式如Scheme2所示：

J.Med.Chem.2010,53,3396–3411中采用硝酸/醋酸体系在20℃下进行区域选择性反应，收率为55％；Chem.Lett.2016,45,439–441中采用硝酸/醋酸体系在20℃反应0.5h，加入到冰水中淬灭反应、过滤、水洗干燥后粗品收率仅为44％；WO2013089573A1中报道了采用硝酸/醋酸体系进行硝化粗品收率为53％，纯度为87.9％；采用醋酸进行重结晶，纯度达到99.7％，结晶收率为70％。

现有技术报道的硝酸/醋酸体系硝化收率均不高，是由于在在硝化过程中存在脱羧后原位硝化副产2-甲氧基-4-硝基苯酚或者脱羧后二硝基化形成二硝基愈创木酚即6-甲氧基-2,4-二硝基苯酚(Journal of the American Chemical Society,1946,68,1100-1101)，潜在副反应方程式如Scheme 3所示：

所以开发一种硝化工艺来替代现有工艺，解决香草酸硝化制备5-硝基香草酸产品收率低、环境污染大的问题具有重要现实意义。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中治疗帕金森药物奥匹卡朋中间体5-硝基香草酸制备过程中硝化反应选择性差、反应收率低、产品纯度低的缺陷，提供一种治疗帕金森药物用中间体5-硝基香草酸的制备方法；本发明对磺酸官能化的磁性纳米材料采用锌离子进行改性得到锌掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料，作为催化剂催化硝酸盐对香草酸进行选择性硝化得到5-硝基香草酸，本发明催化体系收率高、且催化材料能够回收套用，也可以对其它芳香族化合物进行硝化反应。

根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种锌掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料的制备方法，包括如下步骤：

1)磁性氧化铁纳米球1.0g分散在100ml乙醇中，然后加入3-8mmol硝酸锌搅拌均匀后滴加氨水调节体系pH至10-10.5，然后滴加正0.6g硅酸乙酯，40-60℃下搅拌16-18h后降温至室温、过滤、乙醇淋洗后干燥至恒重得锌掺杂改性的磁性纳米材料；本发明通过溶胶-凝胶法将锌掺杂的硅胶包覆到磁性氧化铁纳米球的表面，以磁性氧化铁纳米球为核，以锌掺杂的硅胶为壳，形成壳核结构的锌掺杂改性的磁性纳米材料；

2)将1.0g锌掺杂改性的磁性纳米材料置于正庚烷中超声分散均匀，控制体系温度为0-5℃滴加磺化剂4-6mmol，滴加结束后升温至室温反应6-8h，然后过滤、丙酮淋洗后干燥得锌掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料；本发明采用磺化剂对壳核结构的锌掺杂改性的磁性纳米材料进行磺酸化得锌掺杂改性的磺酸官能化的磁性纳米材料。