[发明专利]手性双酰胺酯中间体、手性双尿素配体及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种手性双酰胺酯中间体和手性双尿素配体及其制备方法，属于化学合成技术领域。本发明首先以手性1,2‑二苯乙二胺和氯甲酸苯酯为原料，吡啶为催化剂，以二氯甲烷为溶剂，高产率制备双酰胺酯中间体，进而将其与二异丙基胺在二甲亚砜中反应合成目标化合物。本发明所使用的原料和催化剂价格低廉，大大降低合成成本，在该催化体系下反应条件温和易控，具有实验程序简单有效，避免繁杂的后处理程序等优点。本发明具有原料廉价易得，后处理简单，对环境的副作用小，并且所得手性配体在手性金属催化剂的合成及不对称合成化学方面具有潜在的应用价值。

技术领域

本发明涉及一种手性双尿素类配体的制备方法，特别是指利用手性1,2-二苯乙二胺为手性源，通过两步反应得到手性双尿素结构的新型手性配体，它具有与金属配位结构单一且稳定，空间定位效果好等优点，属于化学合成技术领域。

背景技术

自从上世纪60年代的“反应停”事件发生后，人们对手性化合物有了更为深刻和全面的了解，并对手性化合物的合成和分离有了进一步的研究。其中，通过手性催化剂催化不对称反应，合成手性物质是得到手性化合物的主要手段。手性催化剂的设计合成则对不对称反应具有决定性作用。常见的手性配体主要有以下几类：手性有机磷配体、手性双羟基配体，手性含氮配体和手性氮磷配体等。其中手性含氮配体的种类最多并且定位效果相对较好，已被广泛应用于许多不对称有机合成反应(Ryken,S.A.；Schafer,L.L.Acc.Chem.Res.2015,48,2576-2586；Kobayashi,S.；Sugiura,M.；Kitagawa,H.；Lam,W.W.-L.Chem.Rev. 2002,102,2227-2302)。虽然人们已经对尿素类配体的合成进行了相关的研究工作 (DiPucchio,R.C.；S.C.；Schafer,L.L.Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,3469-3472)，但是关于手性双尿素配体的研究尚未见文献报道。

手性双尿素配体是利用手性源将两个具有相同或相似结构的尿素衍生物连接起来，具有以下优点：利用手性源大的空间位阻可以起到定位效果，两个尿素结构空间相互制约可以提高反应的选择性，特别是将末端氮原子上引入大的定位基团可以大大提高整个配体的空间选择性，进而提高不对称反应的立体选择性；尿素两个氮原子本身可以与金属成键，也可以以酰胺的形式与金属配位而另外的氮原子通过连接不同的基团起到空间定位作用。近年来人们对尿素配体进行了一定的研究工作，但是对手性尿素配体的研究，特别是手性双尿素配体的研究尚处在起步阶段，因此合成手性双尿素配体对于手性化合物的合成具有十分重要的意义。

发明内容

本发明优选1,2-二苯乙二胺为手性源，通过对三条不同合成路线的比较得到最佳的手性配体的合成方法。实验发现，手性配体的合成中选择有机溶剂如甲苯、甲醇、三氯甲烷或乙醇等，反应效果不佳，很难高产率得到产物并对环境有一定的副作用。采用二甲亚砜为溶剂，反应收率相对较好，而且避免了复杂的后处理问题。

本发明分为两步合成，首先将1,2-二苯乙二胺和氯甲酸苯酯混合在二氯甲烷中，控制反应温度为0℃左右反应，加入适量的吡啶作为催化剂，可以高产率的得到双酰胺苯酯中间体，并且中间体的性质稳定有利于后续操作。随后将分离产物和二异丙基胺在二甲亚砜中混合并于室温条件下搅拌4-6小时，则可以得到较好收率的目标产物。另外，本研究曾尝试利用氯甲酸乙酯代替氯甲酸苯酯，发现可以高产率得到中间产物，但是在后续的反应中仅低产率的得到目标产物，并且在后处理过程中容易生成难处理的果冻状化合物，特别是利用二氯甲烷和三氯甲烷作为溶剂的时候，几乎得不到目标产物。随后我们通过查阅文献还尝试了利用(BOC)₂O代替氯甲酸苯酯进行手性配体的合成，发现一步反应很难得到目标产物，究其原因应该是亚胺化合物具有比手性二胺更高的反应活性，进而生成结构对称的单尿素化合物，因此手性源不能参与反应，达不到合成手性配体的目的。