[发明专利]从布瓦西坦中去除基因毒性警示中间体的方法

权利要求书

1.一种从布瓦西坦原料药中去除式I所示化合物4-卤代-R-3-丙基丁酸酯的方法，包括以下步骤：

1)将包含式I所示化合物的布瓦西坦原料药溶解在极性溶剂A中；

其中X为Cl、Br或I，R选自C1-C6烷基，

2)在步骤1)的溶液中加入与极性溶剂A不相溶的非极性溶剂B进行萃取，使得极性溶剂A液相与非极性溶剂B液相形成分层，并对两个液相进行分离，所述非极性溶剂B的加入量足以将式I所示化合物从布瓦西坦原料药中分离出来；

3)将步骤2)中得到的极性溶剂A液相进行减压浓缩干燥，得到布瓦西坦，其中式I所示化合物相对于布瓦西坦的质量比为7.5ppm以下。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述极性溶剂A选自水、甲醇、乙醇或者它们两种以上的混合物；所述非极性溶剂B选自正已烷、正庚烷、正辛烷、环己烷、异辛烷或者它们两种以上的混合物。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括如下步骤：

4)使用惰性溶剂C对布瓦西坦进行重结晶，得到布瓦西坦晶体。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂C选自异丙醚、甲基叔丁基醚或者它们的混合物。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤3)中将极性溶剂A液相进行减压浓缩至油状物时，添加溶剂D协助减压浓缩干燥，然后使用惰性溶剂C进行重结晶，得到布瓦西坦晶体，其中溶剂D选自醋酸异丙酯、甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚或者它们两种以上的混合物。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，溶剂D协助减压浓缩是先后使用两种不同的溶剂D进行减压浓缩干燥，并且第二种溶剂D的沸点低于第一种溶剂D的沸点。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水选自去离子水、蒸馏水、双蒸水、纯净水。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，极性溶剂A与布瓦西坦原料药的体积/重量比为3-8ml/g，非极性溶剂B与布瓦西坦原料药的体积/重量比为3-15ml/g；所述R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；所述X为I。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，重结晶布瓦西坦中，式I所示化合物相对于布瓦西坦的质量比为7ppm以下。

10.一种药物组合物，其活性药物成分是根据权利要求1-9中任一项所述的方法制得的布瓦西坦。