[发明专利]从布瓦西坦中去除基因毒性警示中间体的方法

说明书

本发明涉及一种从布瓦西坦原料药中基因毒性警示中间体杂质4‑卤代‑R‑3‑丙基丁酸酯的方法，包括以下步骤：1)将布瓦西坦原料药溶解在极性溶剂中；2)在步骤1)的溶液中加入与极性溶剂不相溶的非极性溶剂进行萃取，使得极性溶剂液相与非极性溶剂液相形成分层，并对两个液相进行分离；3)将步骤2)中得到的极性溶剂层进行减压浓缩干燥，使用惰性溶剂进行重结晶，得到布瓦西坦晶体。本发明得到的布瓦西坦纯度高，基因毒性警示杂质含量小于7.5ppm，符合FDA规定，满足高端市场需求。

技术领域

本发明属于化学药物领域，涉及一种从布瓦西坦中去除基因毒性警示中间体的方法，具体涉及一种从布瓦西坦原料药中去除中间体杂质4-卤代-R-3-丙基丁酸酯的方法。

背景技术

布瓦西坦(brivaracetam)化学名为(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺，是比利时优时比(UCB)公司研发的第三代抗癫痫药，其为是左乙拉西坦(levetiracetam)的结构衍生物。布瓦西坦结合力是左乙拉西坦的10倍，生物利用度较高，达峰时间短，食物对其吸收无影响，因此有望成为替代左乙拉西坦的又一重磅炸弹药物。

布瓦西坦已经于2016年2月19日经美国食品和药物管理局(FDA)批准作为≥16岁患者部分性癫痫发作的辅助治疗。布瓦西坦是自2013年批准艾司利卡西平以来FDA批准的首个治疗部分性癫痫发作的抗癫痫药物(AED)。

目前布瓦西坦最常用的制备工艺路线如下：

该工艺路线中使用到了基因毒性警示结构中间体，结构如下式I所示：

其中X为Cl、Br或I，R选自C1-C6烷基。

布瓦西坦推荐起始剂量是50mg每天2次。根据个体患者耐受性和治疗反应，剂量可能被向下调整至25mg每天2次(50mg/每天)或至100mg每天2次(200mg/每天)。按ICH指导原则，单个基因毒性警示结构杂质I允许摄入量参见表1。

表1、单个杂质的可接受摄入量

该药为长期用药，按ICH指导原则，基因毒性警示结构杂质I限度需要控制在小于7.5ppm(1.5μg/200mg＝7.5ppm)。目前市场上绝大部分商品布瓦西坦原料药粗品中的基因毒性警示结构杂质I含量(LC-MS检测)检测结果大约为300～500ppm，远大于7.5ppm。研究发现，即便通过常规的重结晶方法进行提纯后，最多能够将基因毒性警示结构杂质I含量控制在20～100ppm范围内，仍大于7.5ppm，并不能达到ICH指导原则的要求。

采用柱层析或许会有助于进一步提高布瓦西坦原料药的纯度，但众所周知，柱层析的使用会大大提高原料药的生产成本，因此一般情况下生产商并不采用该纯化步骤。而且，没有证据表明使用柱层析能够从布瓦西坦原料药中去除式I所示中间体杂质。

医药领域公知，由于许多候选药物因不需要的杂质对人体代谢产生无法预料的影响或毒性而在临床试验中失败，因此在早期临床前研究中消除这些杂质很有必要。

发明内容

为了采用相对经济的常规化工工艺从布瓦西坦原料药中除去式I所示中间体杂质，发明人开发出了一种新的布瓦西坦原料药纯化途径，通过简单的工艺来除去中间体杂质I、以及其他脂溶性杂质。具体而言，本发明采用以下技术方案。

一种从布瓦西坦原料药中去除式I所示化合物4-卤代-R-3-丙基丁酸酯的方法，包括以下步骤：

1)将包含式I所示化合物的布瓦西坦原料药溶解在极性溶剂A中；

其中X为Cl、Br或I，R选自C1-C6烷基，