[发明专利]脂质体组合物、其制备方法及其应用

说明书

本发明涉及一种含有药物的脂质体组合物、其制备方法及其应用，该脂质体中含有鞘磷脂、脂质体稳定剂、胆固醇类成分和聚阴离子化的有机化合物。

技术领域

本发明涉及一种可用于药物传递的脂质体组合物、其制备方法及其应用。

技术背景

脂质体(Liposome)，由磷脂或其他类脂化合物形成的具有双分子层结构的封闭囊泡，是一种性质稳定、在血液循环中具有长效半衰期的非病毒载体。将抗肿瘤药物包封在脂质体中，不仅可以保护药物在进入病灶部位前免受机体酶的分解，延长药物循环时间，增加药物在病灶部位的浓度和作用时间，提高疗效，降低毒性；而且和其它传递系统相比，脂质体能够提供优越的生物相溶性、生物可降解性、低毒性、尺寸可控性及表面功能可修饰性。

硫酸长春新碱(vincristine sulfate，VCR)是夹竹桃科植物长春花生物碱类的细胞周期特异性抗肿瘤药物，抗肿瘤作用靶点是微管，主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成，使有丝分裂停止于中期，虽然VCR 抗肿瘤效果好，但VCR制剂体内代谢迅速、半衰期短、神经毒性大、胃肠道反应和骨髓抑制作用严重，VCR在临床上的应用受到限制。硫酸长春新碱的脂质体制剂传递药物的高效性，降低了硫酸长春新碱的毒副作用，增强了癌症的治疗效果，但脂质体制剂物理化学稳定性差，储存和应用过程中容易发生融合聚集，包封药物容易泄漏，难以抵抗体内的化学和生物的降解，因而也不适于制备尺寸较小的纳米颗粒。

因此，迫切需要改进脂质体制剂的稳定性，提高治疗效果。

发明内容

本发明提供了一种脂质体组合物，其含有药物和脂质体，所述药物包裹在所述脂质体中，其中所述脂质体包括鞘磷脂、脂质体稳定剂、胆固醇类成分和聚阴离子化的有机化合物。

在本发明的优选的实施方式中，在所述脂质体组合物中，鞘磷脂与胆固醇的比可不同，但通常在75/25mol％/mol％鞘磷脂/胆固醇至30/50mol％/mol％鞘磷脂/胆固醇的范围内。在一个实施方式中，脂质体组合物包括约 70/30mol％/mol％鞘磷脂/胆固醇至40/45mol％/mol％鞘磷脂/胆固醇。

在本发明的优选的实施方式中，在所述脂质体组合物中，所述鞘磷脂是神经鞘磷脂或鸡蛋鞘磷脂。

在本发明的优选的实施方式中，在所述脂质体组合物中，所述脂质体稳定剂选自N-(甲氧基-聚(乙二醇)-氧羰基)-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇中的一种或几种。

在本发明的优选的实施方式中，在所述脂质体组合物中，所述胆固醇类成分选自胆固醇及其衍生物、胆甾烷、胆酸和胆汁酸中的一种或几种。

在本发明的优选的实施方式中，在所述脂质体组合物中，所述聚阴离子化的有机化合物是聚阴离子化的多元醇或糖，该聚阴离子化的多元醇或糖是羟基基团被完全或部分修饰或被阴离子基团取代(阴离子化的)的多元醇或糖。因此，聚阴离子化的多元醇或聚阴离子化的糖包含多元醇部分或糖部分以及连接到其上的阴离子基团，优选的阴离子基团包括羧酸盐、碳酸盐、硫代碳酸盐、二硫代碳酸盐、磷酸盐、膦酸盐、硫酸盐、磺酸盐、硝酸盐和硼酸盐。优选地，聚阴离子化的糖或多元醇的至少一个阴离子基团是强阴离子基团，也就是说，当在含水介质中，在宽pH范围内，例如pH是3～12，优选pH是2～12，50％以上被离子化，或作为选择，解离常数的对数(pKa)为 3或更小，优选2或更小。

可以用本领域已知的各种化学方法对多元醇或糖进行聚阴离子化。例如，多元醇和/或糖与三氧化硫或氯磺酸在嘧啶或2-甲基吡啶中的反应导致一些或所有羟基基团被硫酸残基酯化(硫酸化)，得到多硫酸化糖或多元醇。本发明优选的硫酸化糖是硫酸化的蔗糖，例如包括六硫酸蔗糖、五硫酸蔗糖和八硫酸蔗糖。