[发明专利]一种3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸盐二水合物的制备技术的改进方法

说明书

一种3‑(2，2，2‑三甲基肼)丙酸盐二水合物的制备技术改进方法，它是一种用于心血管疾病的药，它是由中间体3‑(2，2，2‑三甲基肼)丙酸甲酯盐(CH₃)₃N⁺NHCH₂CH₂COOCH₃X^‑(其中，X表示Cl^‑、Br^‑、I^‑、CH₃SO₄^‑)碱性水解、酸化后的产物，因为这种水解后所采用的酸化提纯工艺比较复杂，至今没有更好地工艺解决。在酸化前后添加一种混合液进行酸化的方法，不形成3‑(2，2，2‑三甲基肼)丙酸盐二水的络合物(乳状)或复盐避免了电透析分离纯化步骤。除此之外发明了添加另一种新型酸剂可一步得到高纯度产品，实现商业规模生产、降低成本、设备简单等优点。

技术领域

本发明涉及有机化学和药物本发明涉及有机化学和药物研究领域，具体说是一种改进的 3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物“米屈肼二水合物”原料药的制备方法技术和纯化技术。

背景技术

国际非专利名称为米屈肼的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物由于其心脏保护作用而著名。通常所述方法包括：

1，1-二甲基肼与丙烯酸甲酯反应形成3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯，进一步用甲基卤或硫酸二甲酯生成合适的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯卤化物或硫酸甲酯，然后对其进行水解和去离子化，用二氧化碳或二氧化硫的饱和溶液分离，该方法WO2008028514专利公开，虽然该方法可以避免在3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的制备中使用电透析，但实际工业化生产使用酸性气体中和大量的反应溶液时，一方面在生产工艺所要求的精密酸碱度的误差范围确实很难控制，在中和反应中容易产生K₂CO₃/KHCO₃或Na₂SO₃/NaHSO₃混合盐和3- (2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的不同复盐的混合体系，最终目标产物易溶于水，导致分离水溶性无机盐、纯化目标产物难处理，必须进行复杂的复盐分离步骤及复杂的无机盐分离步骤；另一方面这种工业气体酸化工艺耗时，这个工段至少需要8-10小时完成，气体钢瓶尤其在冬天温度低，酸化更耗时；第三方面水解后的反应体系随着酸化时间的拖延更为复杂化，导致产品的部分分解。此专利方法不能达到令人满意的纯化分离，产品达不到药典质量标准(达不到硫酸灰分＜0.1％)要求。

还有已知的另一种方法制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物(俄罗斯专利RU2404159C2，公开日期2010.11.20)，也是用药物中间体的碱性水解反应，反应终止后进行了KBr的分离，反应混合物选用了正磷酸及单取代和二取代磷酸铵，从混合溶液中分离出K₃PO₄，用异丙醇处理后的含3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸二氢磷酸盐的混合溶液，再用NH3处理使用冷却醇沉法分离第三种无机盐(NH₄)₂HPO₄，最后母液加水冷却转化为二水合物。这种方法在混合溶液中选用了磷酸酸化，磷酸是三元中强酸，是弱电解质，分三级电离，它不仅使反应体系复杂化，生成的磷酸三价盐还是一种乳化剂，而不是破乳剂，仅通过一步没法解决破乳问题得到目标化合物，因为水解出的二水合物和磷酸盐类反应会产生更复杂的复盐，因此该方法中出现了四次分离的步骤和NH3化步骤等等。此方法先破坏了目标产物，后又通过重解转化得到，但多次分离无机盐，导致原料药所含的残留杂质种类相当多，很难达到原料药的标准，还直接降低产品的收率，生产成本太高，这些无法在实际工业化生产实现。使用磷酸和磷酸铵盐类的另一种缺点是与不同浓度的KOH反应生成不同取代的磷酸钾盐，很难去除，导致工艺复杂化，因此该方法较适合于生产米屈肼磷酸盐而不是米屈肼二水合物的方法。综上所述，至今没有成功实现使用其它合适的无机化合物酸化，因此工业生产中带来了不少难处。