[发明专利]一种抗心率失常药物布托普洛嗪的制备方法

说明书

本发明公开了一种抗心率失常药物分子布托普洛嗪的制备方法，包括：（1）以吡啶、α‑溴代对甲氧基苯乙酮以及戊烯酸甲酯合成化合物II；（2）将化合物II进行脱酯反应得到化合物III；（3）将化合物III进行脱甲基反应得到化合物IV；（4）将化合物IV与N－（3－氯丙基）二丁基胺在碱性条件下进行亲核取代反应得到化合物I布托普洛嗪。本发明提供的用于布托普洛嗪的制备方法易于操作，副反应少，产率高，实用性较强。

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种布托普洛嗪的合成方法。

背景技术

布托普洛嗪（Butoprozine）是一种治疗心率失常的药物分子，其核心骨架结构是中氮茚。现有方法合成该药物分子需要经过氮叶立德成盐、缩合关环、苯甲酰化反应、去磺酰基、丙烷化以及氨化等步骤（US patent 4103012A）。本发明利用三组分反应得到酰基中氮茚骨架结构，并通过脱脂基反应、脱甲基反应以及亲核取代反应得到布托普洛嗪分子。本发明用于布托普洛嗪的制备方法易于操作，副反应少，产率高，实用性较强。

发明内容

本发明提供了一种布托普洛嗪的制备方法，包括：（1）将吡啶、α-溴代对甲氧基苯乙酮和戊烯酸甲酯反应得到化合物II；（2）将化合物II进行脱脂基反应得到化合物III；（3）将化合物III进行脱甲基化反应得到化合物IV；（4）将化合物IV与N－（3－氯丙基）二丁基胺反应得到布托普洛嗪化合物I。

所述的布托普洛嗪如式（I）所示：

（I）

所述的化合物II结构如式（II）所示：

（II）

所述的化合物III结构如式（III）所示：

（III）

所述的化合物IV结构如式（IV）所示

（IV）

化合物II的合成。吡啶（0.4 mmol）、α-溴代对甲氧基苯乙酮（0.4 mmol）、戊烯酸甲酯（0.2 mmol）、无水醋酸铜（0.6 mmol）、磷酸钾（0.8 mmol）溶于1 mL N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，在100^oC下反应12小时。反应完成后加入饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层后用无水硫酸钠干燥，通过柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯为20:1）得到化合物II黄色液体，产率75%。¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H),8.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H),6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s,3H), 2.79 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ¹³C NMR (151 MHz,CDCl3) δ 187.30, 165.34, 163.24, 142.72, 139.39, 133.20, 131.50, 127.71,126.27, 122.52, 119.69, 113.93, 113.90, 103.58, 55.62, 51.01, 20.06, 16.09.LRMS (ESI) m/z (%) 360 (80) [M + Na]⁺，697 (100) [2M + Na]⁺。