[发明专利]琥珀酸普芦卡必利的片剂组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及琥珀酸普芦卡必利的片剂组合物及其制备方法。本发明提供一种无毒、稳定性好、均匀度和生物利用度高、工艺简单且成本低的琥珀酸普芦卡必利的片剂组合物及其制备方法。

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种含有琥珀酸普芦卡必利的片剂组合物及其制备方法。

背景技术

慢性便秘已成为全球性危害公众健康的问题，在女性、老年人群中更加常见，不仅严重影响患者的生活质量，还可能诱发其他严重疾病，如肛门直肠疾病、粪性溃疡和肝性脑病等，并增加心血管事件发生的风险。慢性便秘的治疗通常使用轻泻剂，但是轻泻剂不能有效改善便秘的症状。

琥珀酸普芦卡必利是一种二氢苯并呋喃类药物，化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸盐，为选择性，高亲和力的五羟色胺(5-HT4)受体激动剂，具有促肠动力活性，对治疗女性服用泻药无效的慢性便秘有较好疗效。作用机理为增强非肾上腺素、非胆碱能兴奋并通过粪便快通过大肠的前冲。此外，还可加快胃排空和小肠收缩活动以及促进对胆碱能活动的作用。大量研究表明，普芦卡必利的安全性和耐受性良好。

琥珀酸普芦卡必利片最早在2010年1月以商品名Reslor在德国上市，2010年3月在英国上市，2012年12月在中国获得批准进口。现有技术公开信息显示生产工艺采用粉末直压工艺，由于其工艺过程简单，不必制粒、干燥，节能省时并降低物耗，具有较高的经济性且保护药物的稳定性，提高药物的崩解性和溶出度，以及工艺适应性更强、可连续生产、工业自动化程度高，尤其适合GMP要求的生产管理等特点，正越来越多地被各国的医药企业所采用。但是琥珀酸普芦卡必利片为小规格制剂，主成分占处方量的0.4-0.8％，如此小的比例，给工业化生产带来了挑战，一般容易出现粉末混合均匀性问题，进而导致片剂含量均匀度出现问题。

另外，现有技术中，专利文献CN103070865公开了琥珀酸普芦卡必利的片剂，其片剂中含有5％的淀粉浆，并且使用的是湿法制粒工序，由于琥珀酸普芦卡必利与乳糖在水存在时会生成有毒的乳糖加合物，且加合物会随着时间延长而增加，因此，该专利文献公开的片剂组合物存在威胁人体健康的毒副作用。

专利文献CN104352465通过对琥珀酸普芦卡必利进行微粉化，控制关键辅料的粒度分布，控制混合方式和时间，经过特殊的制粒工艺解决物料均匀性和颗粒流动性问题带来的片重差异，但是该方式设备复杂，过程繁琐冗长，耗时耗力，不适合工业化生产。

专利文献CN104069080利用甘露醇代替乳糖以避免乳糖加合物的产生，采用湿法制粒来获得含量均匀的片剂，上述方式虽然在毒性和均匀性上有所改善，但生物利用度低，应用效果差。

专利文献CN107582535公开了琥珀酸普芦卡必利的片剂，通过将普通乳糖湿法制粒或喷雾干燥的方式处理后筛分，选取类球形、平均粒径控制在80-100微米的乳糖来控制其流动性，并使乳糖粒径与原料接近来防止混合过程中的分层，进而改善可压缩性，通过将原料与特定型号的辅料相混合的方式解决均匀度的问题，该文献公开的组合物中原辅料需要经过前处理、控制其形状、尺寸，同样存在过程复杂消耗高的问题，且片剂的生物利用度也低。

专利文献CN107595798公开了琥珀酸普芦卡必利的片剂，但其添加了昆布氨酸和海藻糖，采用湿法混粒机混合，增加成本的同时毒性也较大。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于提供一种无毒、稳定性好、均匀度和生物利用度高、工艺简单且成本低的琥珀酸普芦卡必利的片剂组合物及其制备方法。

本发明上述目的是通过如下技术方案来实现的：

一种琥珀酸普芦卡必利的组合物，以普芦卡必利计，包含以下成分：

所述的琥珀酸普芦卡必利具有D9010微米的粒径分布。