[发明专利]一种6-取代平板霉素衍生物、制备方法、药物制剂及用途

说明书

本发明公开了一种6‑取代平板霉素衍生物，所述6‑取代平板霉素衍生物化学结构式如式Ⅰ所示：本发明高效合成一系列结构多样的6‑取代平板霉素类似物；对部分衍生物，确定了其优异的体外及体内的抗菌活性。这不仅是平板霉素笼状结构6位修饰工作的首次公开，而且本发明提供的合成方法可以非常经济高效地获得大量结构多样的平板霉素类似物。更重要的是，部分化合物在体内抗菌活性方面，与平板霉素相比有显著提高，具有很好的成药性。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种6-取代平板霉素衍生物、制备方法、药物制剂及用途。

背景技术

平板霉素(platensimycin)最早是由默克公司于2006年从南非土壤样本中分离获得的平板链球菌产生的代谢产物，它是革兰阳性菌敏感的广谱、强效抗生素，对耐甲氧西林金葡菌(MRsA)和耐万古霉素肠球菌等有效，且未见与其他抗生素交叉耐药。

脂肪酸生物合成酶对病原菌的存活至关重要，平板霉素主要作用位点为脂肪酸缩合酶(β酮脂酰-ACP-合成酶，KAS)，也就是FabF。FabF是细菌脂肪酸生物合成的关键酶，也是新型抗菌药物的靶标。实验证实，平板霉素通过选择性抑制FabF，从而实现抗菌活性。

平板霉素体外活性较强，但体内活性却有局限。以感染金葡菌的小鼠为模型，对其持续输入平板霉素可有效治疗金葡菌感染，而口服或皮下注射平板霉素治疗效果较差。这表明其体内清除率高，药效学性能不理想，所以通过化学修饰有望获得药效学特性优良的新药。

截止目前，对平板霉素进行化学修饰的工作已有一些报道。对平板霉素芳香环结构的改造，得到的类似物都失去了抑菌活性，表明其芳香环结构是严格的保守区。而对平板霉素酮内酯结构的改造，多数表现出了较强的抑菌活性，表明其酮内酯结构具有一定的结构容忍性。

发明内容

本发明通过深入的研究和创造性的劳动，得到了一系列结构新颖的6-取代平板霉素衍生物(式I化合物)，这不仅是平板霉素笼状结构6位修饰工作的首次公开，而且本发明提供的合成方法可以非常经济高效地获得大量结构多样的平板霉素类似物。更重要的是，部分化合物在体外及体内抗菌活性方面，与平板霉素相比，有非常明显的提高，且对正常细胞没有明显毒性，具有很好的成药性。由此提供了一种6-取代平板霉素衍生物、制备方法、药物制剂及用途：

一种6-取代平板霉素衍生物：

其中R基团选自于：

A)烷基或取代烷基，烯基或取代烯基，炔基或取代炔基，酰基或取代酰基，环丙基或取代环丙基，杂环烷基或取代杂环烷基：其中的取代基选自羟基，磺酰基，羰基，氨基，氰基，卤素，烷氧基，芳基或杂环芳基；

B)芳基或取代芳基，杂环芳基或取代杂环芳基：基中的取代基选自羟基，氨基，氰基，卤素，磺酰基，羰基，硝基，烷基，烷氧基，环烷基或杂环烷基。

C)烷胺基，芳胺基，醇，酚，硫醇或硫酚：基中的取代基选自羟基，氨基，氰基，卤素，磺酰基，羰基，硝基，烷基，烷氧基，环烷基或杂环烷基。

所述6-取代平板霉素衍生物具体为如下化合物(表1)：

表1：

上述6-取代平板霉素衍生物的制备方法如下：

对于上述方法中各符号的含义独立地如前面任一项所述