[发明专利]一种多西他赛衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种多西他赛衍生物，具有下式I的结构：

其中n＝0-10的整数，X为O或NH；

R是链接基团，为下述基团之一：

a)-(C＝O)-；

b)-P(＝O)(R’)-，其中R’是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；

c)-(C＝O)(CH₂)_m(C＝O)-，其中m＝1-10的整数；

d)-(C＝O)CH₂-O-CH₂(C＝O)-；

e)-(CH₂)_m(C＝O)-，其中m＝1-10的整数。

2.权利要求1所述的多西他赛衍生物的制备方法，包括以下步骤：

1)对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基醇或对-[双(2-氯乙基)氨基]苯酚与连接分子发生酯化或醚化反应，生成对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基醇或对-[双(2-氯乙基)氨基]苯酚的衍生物；或者对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基胺或对-[双(2-氯乙基)氨基]苯胺与连接分子发生酰胺化反应，生成对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基胺或对-[双(2-氯乙基)氨基]苯胺的衍生物；

2)步骤1)所得到的对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基醇或对-[双(2-氯乙基)氨基]苯酚的衍生物，或对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基胺或对-[双(2-氯乙基)氨基]苯胺的衍生物，或者它们的酰氯化产物，在催化剂作用下与多西他赛发生酯化反应，生成所述的多西他赛衍生物I；

所述的连接分子为下列分子之一：

(1)乙二酰氯O＝CCl₂；

(2)磷酰二氯烷基酯、烷氧基酯O＝POR’Cl₂，其中R’是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；

(3)二元羧酸(CH₂)_n(COOH)₂或环状酸酐其中n＝1-10的整数；

(4)二甘醇酸或二甘醇酸酐；

(5)卤代羧酸或卤代羧酸酯Z-(CH₂)_nCOOR’，其中n＝1-10的整数，Z为Cl、Br或I，R’为烷基。

3.根据权利要求2所述的多西他赛衍生物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：

1)对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基醇或对-[双(2-氯乙基)氨基]苯酚的羟基与连接分子发生酯化或醚化反应，生成对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基酯或醚，或对-[双(2-氯乙基)氨基]苯酯或醚衍生物；或者对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基胺或对-[双(2-氯乙基)氨基]苯胺的氨基与连接分子发生酰胺化反应，生成对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基酰胺或对-[双(2-氯乙基)氨基]苯酰胺衍生物；所产生的衍生物含有羧基、酰氯或磷酰氯基团；

2)步骤1)中所得到含有羧基的对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基酯、醚或酰胺衍生物，或对-[双(2-氯乙基)氨基]苯酯、醚或酰胺衍生物与酰氯化试剂反应生成酰氯化产物；

3)步骤2)所得到酰氯化产物或步骤1)中所得到的磷酰氯化合物，以碱为催化剂，与多西他赛发生酯化反应，生成所述的多西他赛衍生物I；

或者，步骤1)中所得到含有羧基的对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基酯、醚或酰胺衍生物，或对-[双(2-氯乙基)氨基]苯酯、醚或酰胺衍生物，以4-二甲氨基吡啶和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，或N,N′-二环己基碳化二亚胺和4-二甲氨基吡啶为催化剂，直接与多西他赛发生酯化反应，生成所述的多西他赛衍生物I。

4.根据权利要求3所述的多西他赛衍生物的制备方法，其特征在于，所述的碱催化剂选自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。

5.一种权利要求1所述的多西他赛衍生物的制剂，其特征在于，所述制剂包括脂质体、乳剂或胶束剂，其中包含权利要求1所述的多西他赛衍生物。