[发明专利]一种多西他赛衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种多西他赛衍生物，具有下式I的结构通式。多西他赛与对‑[双(2‑氯乙基)氨基]苯烷基醇(胺)或对‑[双(2‑氯乙基)氨基]苯酚(胺)，通过连接基团共价结合形成所述的药物化合物。本发明还涉及所述药物化合物的制剂、制备方法及应用。

技术领域

本发明涉及一种新的抗癌药物化合物及其制备方法和应用，特别是涉及一种多西他赛衍生物，以及该化合物的制备方法以及作为抗癌药物的应用。

背景技术

多西他赛(docetaxel，式1)又名多烯紫杉醇，是一种亲脂性的紫杉烷类抗肿瘤药物，属于细胞抑止剂类药物,通过加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成稳定的非功能性微管束，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂达到抗肿瘤的效果。多西他赛细胞内浓度比紫杉醇高3倍，在细胞内滞留时间长，因此比紫杉醇具有更强的抗肿瘤活性。临床主要用于治疗主要治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌，头颈部癌、小细胞肺癌；对胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等也有一定疗效。

多西他赛抗肿瘤活性高，安全性及耐受性较好，自上市以来其临床应用日趋广泛，但与其他抗肿瘤药物一样，它对肿瘤细胞和正常细胞没有选择性识别作用，使得其副作用表现也尤为凸显,关于其不良反应的报道也逐渐增加，目前发现的主要不良反应有体液潴留，皮肤毒性如全身红斑、瘙痒和皮疹，严重虚弱和麻痹；血液学毒性包括白细胞减少症、中性粒细胞减少症和热性中性粒细胞减少症；非血液毒性有脱发、感觉和运动神经毒性，口炎、虚弱以及恶心、呕吐、腹泻等消化系统反应。

为了降低多西他赛的毒副作用，扩大其临床应用范围，国内外诸多药物研究者致力于多西他赛新剂型的研发。多西他赛不溶于水，导致其临床剂型的载药量小，从而限制了它的给药剂量，影响了临床疗效；其口服生物利用度差，低于8％。目前，多西他赛的上市剂型为多西他赛注射液，该制剂中使用Tween 80为溶剂，有一定的毒副作用，且多西他赛在含水溶液中易发生降解、不易保存。

为解决以上弊端，很多研究者致力于新型给药系统的研究与开发。如①脂质体剂型,采用薄膜超声法制备多西他赛纳米脂质载体，能够达到粒径小、药物包封率高且控释的目的；②由亲水性物质聚乙二醇修饰的载体材料包载多西他赛制备而成长循环制剂，能在体内逃脱肝脾网状内皮系统的吞噬，延长其在血液中的循环时间；③将大豆油和三酰甘油作为油相，泊洛沙姆188和大豆磷脂为乳化剂制备可注射的多西他赛微乳，该微乳稳定性较好，且载药量的增加不影响粒径大小以及药物包封率；④胶束制剂，常用的装载多西他赛的胶束载体有聚乙二醇－聚乳酸嵌段共聚物、聚乙烯吡咯酮－外消旋聚乳酸嵌段共聚物等，还有pH敏感嵌段共聚物胶束以及热敏感聚合物胶束；⑤多西他赛主动靶向纳米给药系统的研究。这些新剂型都围绕多西他赛水溶性、降低毒副作用、提高药物的生物利用率,并取得了很大的进展，不仅为提高多西他赛水溶性、降低毒副作用、提高药物的生物利用率提供了可能，也为癌症患者提供了更安全用药的希望。但各种给药系统或多或少存在缺陷,如包封率低、药物渗漏和稳定性等问题有待进一步解决。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的多西他赛衍生物，所述的衍生物是一类新的抗癌化合物，不仅抗肿瘤活性高、毒副作用低，而且易于制成乳剂、脂质体剂和胶束剂等。

本发明的另一目的在于提供所述的多西他赛衍生物的合成方法。

本发明的另一目的还在于提供所述的多西他赛衍生物的制剂，包括脂质体、乳剂和胶束剂等。

同时，本发明的另一目的还在于提供所述的多西他赛衍生物在制备抗癌药物中的应用。

本发明的多西他赛衍生物是由对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基醇或对-[双(2-氯乙基)氨基]苯酚或对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基胺或对-[双(2-氯乙基)氨基]苯胺通过连接分子与抗癌药物化合物多西他赛(docetaxel)以酯键共价结合形成本发明的抗癌药物化合物。

实现本发明目的采用以下技术方案：一种多西他赛衍生物，其分子式可以用以下通式I表示: