[发明专利]作为双重组胺H1和组胺H4受体配体的新的苯并咪唑衍生物

说明书

本申请涉及作为双重组胺H1和组胺H4受体配体的新的苯并咪唑衍生物。具体地，本申请涉及一种式(II)的对映体以及其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和溶剂化物，其中：*表示呈现出确定立体化学的不对称碳；X表示H或F；R1、R2、R3和R4相同或不同，独立地表示H、卤素、烷基或烷氧基；其中，X、R1、R2、R3和R4中的一个不为H。并且本发明涉及其制备方法以及它们作为双重H1和H4受体配体的治疗用途。

技术领域

本专利申请涉及H4受体的新配体、它们的制备方法和它们的治疗用途。

背景技术

组胺H4受体(H4R)属于G蛋白偶联的七螺旋受体的超家族，并且在多种免疫活性/炎性细胞的质膜，例如，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞或树突细胞上表达。H4R具有化学趋化作用，控制例如肥大细胞或嗜酸性粒细胞流入由组胺释放引起的炎症部位，因此在慢性炎性疾病的发展中起主要作用。它还控制嗜酸性粒细胞和某些类型的淋巴细胞的活性。因此，拮抗剂或反向激动剂对H4R的阻断应构成哮喘、肺气肿、过敏性鼻炎、鼻塞、支气管炎、慢性阻塞性肺病、皮炎、关节炎、牛皮癣、结肠炎等疾病的新治疗方法，其中，它们可单独使用或与已使用过的其他类型的抗炎药物，即H1R拮抗剂联合使用。此外，使用H4R拮抗剂/反向激动剂在多种自身免疫疾病，例如I型糖尿病、克罗恩病、多发性硬化症、狼疮等中也具有潜在的意义。一些H4R拮抗剂在啮齿动物模型中的止痒作用(Bell等人，Br JPharmacol，2004，142，374)也启示了在瘙痒症中使用这些药剂。

专利申请WO2012/041860描述了以下通式(I)的化合物作为H4人受体的拮抗剂和/或反向激动剂：

·组胺H1受体(H1R)属于G蛋白偶联的七螺旋受体的超家族。血管和神经末梢的H1受体的激活是过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、接触性皮炎、特应性皮炎、眼部瘙痒、慢性荨麻疹、湿疹、痒疹、皮肤瘙痒、寻常性银屑病、过敏性休克和渗出性红斑等许多症状的原因。

H1-抗组胺药化合物在治疗这些疾病或症状方面至少部分有效。

因此，同时对人H1和H4受体显示出作为拮抗剂或反向激动剂活性的化合物可以对以下多种病症具有活性：过敏性休克、呼吸道炎症和过敏性疾病、成人呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、呼吸道感染、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、哮喘、肺气肿、鼻炎、鼻漏、慢性鼻窦炎(鼻窦炎)、过敏症、过敏引起的气道反应、过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非过敏性鼻炎、常年和季节性鼻炎、结膜炎、过敏性结膜炎、鼻塞、过敏性充血、耳炎、鼻息肉、咳嗽、女性和男性性功能障碍、膀胱过度活动症、尿失禁、膀胱过度活动、良性前列腺增生、下尿路综合征、皮炎、特应性皮炎、牛皮癣、皮肤瘙痒、瘙痒症、荨麻疹、慢性荨麻疹、皮肤切口式的术后疼痛(skin incision model of postoperative pain)、过敏性皮肤病/瘙痒和炎症、过敏性接触性皮炎、血栓栓塞性疾病、动脉粥样硬化、心肌梗死、心绞痛、心肌缺血、心律失常、外周动脉闭塞性疾病、肺栓塞、深静脉血栓形成、低血压、肺动脉高压、血管性水肿、恶性高血压、心功能不全、心脏或肾功能衰竭、中风和肾功能障碍、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠道过敏症、食物过敏症、炎症后内脏超敏反应、腹膜炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、狼疮、骨关节炎关节疼痛、一般炎症、癌症、神经性疼痛、慢性高嗜酸性粒细胞、与肥大细胞增殖相关的慢性疾病等。